[发明专利]制备4-氯-2-噻吩甲酸的中间体及其制备方法

说明书

4-氯-2-噻吩甲酸的结构为：

它是合成药物化合物的重要中间体，例如，Ehrgott等人在美国专利5,047,554实施例72中公开的5-氟-6-氯-3-(4-氯-2-噻吩甲酰)-2-羟基吲哚-1-甲酰胺。

J.Iriarte等人在J.Heterocyclic Chem.，13 393(1976)上，发表了4-氯-2-噻吩甲酸(这里，为了方便简写为“CTCA”)的合成。该文报导了用氧化银氧化相应的2-醛得到定量产率CTCA的粗品。报导了粗品酸熔点(mp)为124-126℃。进一步指出此产物“用甲醇或二氯甲烷反复结晶”熔点为131-132℃。Iriarte等人在同一篇文章中又报导了用4-氯噻吩-2-甲酸乙酯在氢氧化钾甲醇溶液中皂化，这里的甲酸酯是在三氯化铝存在下，由噻吩-2-甲酸乙酯直接氯代得到的，制备的CTCA熔点为125-126℃。

Lemaire等人在J.Electroanal.Chem.，281，293，(1990)中特别报导了采用格氏试剂方法制备3-氯-2-三甲基甲硅烷基噻吩，产物用于电聚合以制备聚(3-氯噻吩)。不论是CTCA还是任何合成它的方法均未被公开。

现在，本发明者已经确定用温度控制的区域选择性方法可以制备出CTCA，这种方法将潜在的反应位置保护起来，因此阻止了副产物生成。

从最广泛的方面来看，本发明提供了一个制备4-氯-2-噻吩甲酸的方法，它包括从式IVa化合物中脱去甲硅烷基-SiR₃，

其中每个R基独立地选自(C₁-C₆)烷基、苄基和苯基。

上面制备4-氯-2-噻吩甲酸方法的一种变异方法包括从式IVb化合物中脱去甲硅烷基-SiR₂-其中R的定义如前面所述。

更详细地，制备4-氯-2-噻吩甲酸的方法包括下列步骤：

1)在温度低于约-50℃条件下，用碱处理3-氯噻吩，随后用式为R₃SiX甲硅烷基化合物处理，其中X代表离去基，每个R基独立地选自(C₁-C₅)烷基、苄基和苯基，结果生成式Ia化合物

2)在温度低于约-50℃条件下，用足够量的碱处理步骤(1)的产物，使氯代噻吩环5位去质子，因此相应地生成式IIa的负离子

3)在温度低于-50℃条件下，用二氧化碳处理步骤(2)的产物，相应地生成式IIIa的一元羧酸盐

4)将步骤(3)的产物转变为相应的酸(即式IVa的酸)；和

5)脱去硅烷基-SiR₃。

紧接上述制备4-氯-2-噻吩甲酸的另一种方法包括下列步骤：

1)在温度低于约-50℃条件下，用碱处理3-氯噻吩，随后用式R₂SiX₂甲硅烷化合物处理，其中X和R如前面所述，因此生成式Ib化合物

2)在温度低于约-50℃条件下，用足够量碱处理步骤(1)的产物，使二噻吩环的5位和5′位去质子，因此相应地生成式IIb的二负离子

3)在温度低于-50℃条件下，用二氧化碳处理步骤(2)的产物，生成式IIIb相应的二元羧酸盐

4)将步骤(3)的式IIIb产物转变成相应的二元酸(即化学式IVb化合物)；和

5)脱去甲硅烷基-SiR₂-。

作为离去基“X”常用的是卤基(包括氯、溴和碘)、三氟甲磺酸酯基、三氟乙酸酯、乙酰胺基、三氟乙酰胺基、1，2，4-三唑基和咪唑基，以及本领域已知的其它基团。优选氯和三氯甲烷磺酸酯基，由于它们是容易得到的商品。

作为(C₁-C₅)烷基的R的具体实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基和正己基。

用上述方法制备的CTCA是相当纯的，熔点为138℃，表明了这种方法比先有技术方法制备出的产品纯度高得多，先有技术方法即使经过反复重结晶，熔点仅为131-132℃。