[发明专利]芳基乙内酰脲的制备方法

说明书

芳基乙内酰脉是制备用于制药的对映体纯的芳基氨基酸的有用的中间产物。

芳基乙内酰脲的制备方法已公知很长时间了，因此，例如，根据E.K.Harvill et al.，J.Org.Chem.9，26(1944)，通过对-羟基苯甲醛与含氰化钾和碳酸铵及醇水溶液反应可制备5-(4-羟基苯基)乙内酰脲。但是，由于氰化物有毒，因而在工业上应尽量避免使用。

GB-A-2012756披露：用尿素与α-芳基-α-羟基乙酸反应可得到5-芳基乙内酰脲。在水溶液介质中、在碱金属氢氧化物存在下，将二羟乙酸与一种芳基化合物反应可制备α-芳基-α-羟基酸，但可形成不易分离的异构体混合物，所以该反应通常产率低。

GB-A-2053206披露：在热的酸性介质中，将尿囊素和一种芳基衍生物反应可制备5-芳基乙内酰脲。但是，必须为此反应先制备尿囊素。

根据GB-A-1572316，5-(4-羟基苯基)-乙内酰脲可在酸性水溶液中，从简单初始化合物制备，即从二羟乙酸、尿素和苯酚来制备。但是，现已发现由于其不易分离的异构体5-(2-羟基苯基)乙内酰脲导致反应产物相当不纯。

根据EP-A-0474112，二羟乙酸甲脂甲基半缩醛与尿素和一种芳基化合物在单釜中反应可制备高纯度的5-芳基乙内酰脲。

但是，二十或多于二十小时的较长的反应时间是工业方法所无法接受的。    

现在已意外地发现，从简单无毒的起始化合物经过两步反应可得到高纯度的5-芳基乙内酰脲。在第一步反应中，一种二羟乙酸烷基酯烷基半缩醛与尿素反应得到尿囊酸烷基酯，将其分离出，并在第二步反应中与一种芳基化合物反应。在这两步反应中，反应时间相当短。

因而本发明涉及如下通式的5-芳基乙内酰脲的制备方法，其中R₁、R₂、R₃相互独立、分别为氢、C_1-6的烷基或C_1-6烷氧基、羟基、卤素或被C_1-8酰基C_1-6烷基或苯基取代的氨基，其包括将如下通式尿囊酸烷基酯式中R₄为C_1-8烷基，与有如下通式的一种芳基化合物式中，R₁、R₂和R₃同前述定义，在浓无机酸中，在室温至150℃的温度下，在有或无相转移试剂的条件下进行反应。

在通式I中，R₁、R₂、R₃相互独立，分别为氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素或被在反应条件下呈惰性的基团取代了的氨基。烷基或烷氧基可为C_1-6(优选C_1-3)的基团，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基或己基；卤素可为氟、氯或溴。被在反应条件下呈惰性的基团保护的氨基是被C_1-8酰基(优选乙酰基)、C_1-6烷基或苯基取代的氨基。优选R₁、R₂、R₃为相互独立的氢、羟基、烷氧基、卤素或取代氨基。特别优选R₁为氢和R₂、R₃为相互独立的氢、羟基、烷氧基或被烷基取代的氨基。

在通式II中，R₄为C_1-8烷基，该烷基是指直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、异戊基、己基或辛基，优选甲基、乙基、异丙基、丁基或己基。在烷基醇和无机酸的存在下可将二羟乙酸烷基酯烷基半缩醛与尿素反应制备式II化合物。例如，在无机酸和甲醇的存在下从二羟乙酸甲酯甲基半缩醛和尿素制备尿囊酸甲酯的方法被披露在US-PS5,196,545。该反应在数小时内大体完成。

在通式III中，R₁、R₂和R₃有如下通式I所述的定义。通式III的化合物特别优选为苯、苯酚、二羟基苯、苯甲醚、邻甲氧基苯酚、邻二甲氧基苯和三甲氧基苯。

为了进行本发明所定义的反应，首先将式II化合物和式III化合物引入无机酸。通常每mol式II化合物用1-6mol(优选1-3mol)的式III化合物。然而，在个别情况下用低于该摩尔量的式III化合物对反应有利。