[发明专利]抗炎剂膦酰基乙酸酯和酸

说明书

本发明涉及可用作抗炎剂和抗关节炎剂的式Ⅰ膦酰基乙酸酯、酸及其药学上可接受的盐。

本发明化合物可用于人和低等动物以安全和有效地治疗以不正常的磷酸盐和钙代谢为特征的疾病和治疗炎症。这些疾病包括骨质疏松症、佩吉特氏病、牙周疾病、类风湿性关节炎、骨关节炎、神经炎、粘液囊炎、软组织矿物质紊乱（soft  tissue  mineral  disorders）、关节强硬性脊椎炎、动脉粥样硬化、骨的多发性骨髓瘤、转移性骨疾病（metastatic  bone  disease）和二尖瓣瓣膜钙化（mitral  valve  calcification）。它们代表治疗炎症的新方法。

就目前的技术发展水平而言，美国专利4746654公开了可用作抗炎剂的二膦酸酯;澳大利亚专利A-51534/85公开了可用于治疗不正常的钙和亚磷代谢以及可用于治疗关节炎的二膦酸酯;以及美国专利3683080公开了可用于抑制动物组织中的磷酸钙的异常沉积和移动的多膦酸酯，具体来讲是二膦酸酯。

一方面，本发明是结构由下式Ⅰ表示的膦酰基乙酸酯、酸以及它们的药学上可接受的盐：

式中：R¹是H，C₁-C₆烷基，苄基，苯基，被1-5个F、Cl、Br、I、NO₂、OCH₃或C₁-C₄烷基取代的苯基;R²是H，C₁-C₆烷基，苄基，苯基，被1-5个F、Cl、Br、I、NO₂、OCH₃或C₁-C₄烷基所取代的苯基，或者两个R²一起形成CH₂-CH₂，CH₂-CH₂-CH₂或CH₂-C（CH₃）₂-CH₂以生成含键合P原子和两个0原子的杂环;X或Y中，一个是H，另一个选自以下基团：

或者X和Y一起形成选自下列环的一个环：

另一方面，本发明包括这些化合物在人和低等动物中作为安全和有效地治疗慢性炎性疾病的手段的应用。这些疾病包括牙周疾病、类风湿性关节炎、骨关节炎、肺尘埃沉着病、克罗恩氏病、慢性肠炎（chronic  inflammatory  bowel  disease）、慢性气喘、动脉粥样硬化、多发性硬化和肉样瘤病。

还有另一个方面，本发明是通过给需要这样的治疗的动物服用抗炎有效量的式Ⅰ化合物来治疗炎症的方法。给药途径包括口服、肌内、静脉内、经皮肤、关节内、皮下或腹膜内。有效量是能减轻炎症或关节炎的症状如疼痛和不适或能增强受损部位的可动性的用药量。通过用具体的给药，用途及给药频率的模型测定剂量，得出典型的剂量范围在约0.001mg至1.0g内。

本发明包括由上式Ⅰ表示并可用作抗炎剂和抗关节炎剂的膦酰基乙酸酯、酸以及它们的药学上可接受的盐。这些化合物尤其可用于治疗关节炎及其相关症状如炎症和过度的骨生长或重塑（remodelling）。在式Ⅰ中，变量的意义被进一步定义如下。

各烃组成部分的碳含量用指定该部分中的碳原子的最大数和最小数的词头来表示，即词头Ci-Cj表示存在的碳原子数自整数“i”到整数“j”。因此，C₁-C₃烷基表示自1个碳原子到3个碳原子的烷基，即甲基、乙基、丙基和异丙基。

根据上述，C₁-C₆烷基是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基及其异构形式。缩写“ph”用于结构和式中来表示苯基。

“卤”（“halo”）一词包括氟、氯、溴和碘。

药学上可接受的盐表示有助于服用本发明化合物或该化合物在体外或体内可以采取的可用的形式的盐，它包括钾盐、钠盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐（mesylate）、马来酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐等。这些盐可以是水合的形式。