[发明专利]新的哌嗪甲酰胺

说明书

急迫需要一种有效的治疗精神病症的药物，与现今临床使用的药物相比它更为有效并具有更小的付作用。现今使用的抗精神病药产生一定范围麻烦的锥体束外移动病症(例如急性张力障碍反应和迟发运动障碍)并且在改善分裂症付症状(例如限制或减弱情绪唤起)方面是不良的。现今这些抗抑郁药的主要缺点是它们不能使30-40％患者的抑郁减轻。抗焦虑药通常与成瘾性有关。

现有技术中已知多种对中枢神经系统有药理学活性的哌嗪衍生物。可以举出一些典型的实例。

美国专利4308387公开了氟苯哌胺，它在临床研究中显示出有用的抗精神病性能。

氟苯哌胺具有边缘轮廓作用。

                     Amperozide

按照本发明提供了具有通式(I)的新化合物及其药理学活性的盐其中Ar相同或不同并选自其中R₃是卤素或氢，R₁和R₂相同或不同并选自氢或烷基；n是2或3，X是氮或次甲基，当X是氮时Y是亚甲基，当X是次甲基时，Y选自氮或氧，A选自如下羧酸衍生物；其中R₄和R₅相同或不同并选自氢，烷基，环烷基或芳基。Z选自硫或氧。R₆选自其中m是1，2，3或4。R₇选自氢或低级烷基。在前述定义中使用的术语低级烷基意指包括直链和支链，饱和和不饱和具有1至5个碳原子的烃基，术语环烷基意指包括具有3至8个碳原子的饱和和不饱和环烃基，术语低级烷氧基意指包括直链或支链，饱和或不饱和具有1至5个碳原子的烷氧基，术语卤素意指包括氟和溴。

式(I)化合物具有碱性，并且理所当然，通过用适合的酸处理它们能转化为其具有治疗活性的酸加成盐，例如用无机酸如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸，或用有机酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙二酸、草酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸和双羟萘酸。

相反地，通过用碱处理盐形式能转化为游离碱形式。

式(I)化合物和其药学上可接受的盐具有有价值的药理学性质，使其能用于治疗精神病症如精神病、抑郁病、焦虑和滥用镇静剂。也能治疗动物的紧张和焦虑。

本发明化合物显示出影响精神过程的性质。

已发现它们是选择性5-HT₂拮抗剂。

具有通式(I)的化合物可通过一般方法制备。方法1使其中Ar，X和Y如先前定义和L是适合的离去基团如卤素和烷基或芳基磺酸盐的式(II)化合物与式中R₁，R₂，A和n如先前定义的式(III)化合物反应。用标准的N-烷基化方法可使反应进行。方法2使其中Ar，R₁，R₂，X，Y，Z和n如上述定义的式IV化合物与式中R₄，R₅，R₆和Z如上述定义和L是适合的离去基团的式V，VI化合物反应。方法3

                    O＝C＝N-R₄

                       VII使式IV化合物与其中R₄如上述定义的式VII化合物反应。方法4使其中Ar如上述定义的式VIII化合物与式中n和A如上述定义的式IX化合物反应。L是羟基或离去基团。方法5使其中Ar，n，R₃和R₄如上述定义的式X化合物与式V或VI化合物反应得到式XI产物其中Ar，n，R₁，R₂如上述定义。还原化合物XI，得到式XII化合物，其中Ar，R₃，R₄，n和A如上述定义。方法6使其中Ar，X，Y，R₁，R₂和Z如上述定义的式XIII化合物与仲胺反应，得到由式(I)所描述的产物。方法7使式IV化合物与三光气(XIV)反应，得到其中Ar，n，X，Y，R₁和R₂如上述定义的式(XV)产物，将其与仲胺反应得到式(I)所描述的产物。