[发明专利]咪唑羧酸类作血管紧张肽II受体拮抗剂的前药

说明书

本发明涉及取代咪唑类用作血管紧张肽Ⅱ（AⅡ）阻滞剂，更具体地说，本发明涉及咪唑羧酸类用于治疗高血压或充血的心脏衰竭的AⅡ拮抗剂的前药。

抑制激素血管紧张肽Ⅱ（AⅡ）作用的化合物和用于诱导高血压减轻血管紧张肽的化合物组成了大量的研究的课题。

1992年1月23日公开的PCT申请，国际公开号WO  92/00977揭示了4-烷基咪唑衍生物用于血管紧张肽Ⅱ拮抗药抗高血压剂。

1988年1月20日公开的Garini和Duncia欧洲专利申请公开号（EPA）0253310揭示了一组咪唑血管紧张肽Ⅱ拮抗药用于治疗高血压和充血的心脏衰竭。当通过静脉内注射时，该化合物类具有活性。有些化合物也总是口服具有活性。总的被揭示的事物包括某些在咪唑环5-位上被卤素、硝基、三氟甲基或氰基所取代的4-烷基-2-丙基-1-[（2′-（1H-四唑-5-基）二苯基-4-基）-甲基]咪唑类。

1989年7月13日公开的Garini、Duncia和Wong国际申请公开号WO  89/06233揭示同样一组咪唑血管紧张肽Ⅱ拮抗药，并且也揭示另外的咪唑血管紧张肽Ⅱ拮抗药用于治疗高血压和充血的心脏衰竭。一些另外揭示的化合物口服有活性。WO  89/06233总的揭示包括了本发明化合物，但是本发明化合物并未具体揭示。

1991年1月10日公开的PCT申请，国际公开号WO  91/00277揭示取代物咪唑用于作AⅡ阻滞剂，所描述的化合物具有治疗高血压和充血的心脏衰竭活性。

1991年1月10日公开的PCT申请，国际公开号WO  91/00281描述了稠环芳族取代的咪唑用于作AⅡ阻滞剂。所描述的该化合物具有治疗高血压和充血的心脏衰竭活性。

1991年6月26日公开的欧洲专利申请公开号0434249  A2描述了苯并呋喃衍生物用于治疗或预防高血压，并且有可能用于治疗认识的疾病和其它疾病，如肾衰竭、醛甾酮过多症、心机功能不全、充血的心脏衰竭、心肌梗塞后（post-myocardial  infarction）、脑血管疾病、青光眼和细胞内的体内平衡疾病。

1991年4月12日公开的欧洲专利申请公开号0459136  A1描述了具有AⅡ拮抗活性和抗高血压活性的苯并咪唑衍生物。

抑制AⅡ的化合物如咪唑羧酸AⅡ阻滞剂，在胃肠道中可能吸收较差。可以改进这类化合物生物利用效率的一个方式，可包括设计一种前药在生理条件下能水解成相应酸，因此，在前药已经在肠内被吸收从而释放母体化合物而没有影响其药理活性之后，这个水解在某些点上发生。

第一方面，本发明涉及式Ⅰ表示的一组新5-咪唑羧酸酯或其药学上可接受的盐

其中

R¹是-CO₂H或

;

R²是

（a）H，

（b）C1-C5-烷基，

（c）C1-C5-烷氧基，

（d）卤（F，Cl），

（e）苯基;

R³是C1-C5-烷基，C2-C5-链烯基，C2-C5-炔基;

R⁴是

（a）H，

（b）卤（Cl，Br，I），

（c）C1-C6-烷基，

（d）CvFw，其中v＝1到3，w＝1到（2v+1）;

R⁵是

（a）C1-C5-烷基，

（b）C2-C5-链烯基，

（c）C2-C5-炔基，

（d）-（CH₂）pNR¹²R¹³，

（e）-（CH₂）sCH（R⁷）（CH₂）s′O₂CR⁸，

（f）

（g）-（CH₂）pCO₂R¹⁰，

（h）

R⁶是

（a）H，

（b）卤素（F，Cl，Br，I），

（c）C1-C5-烷基，

（d）-OH，

（e）C1-C4-烷氧基，

（f）-NO₂，

（g）-NR¹²R¹³，