[发明专利]作为HIV逆转录酶抑制剂的苯并噁嗪酮

说明书

本案涉及Merck申请18429、18429IA和18727。本案是1992年8月7日申请的Merck Case 18793，U.S.S.N.07/926,607的部分连续申请。

称为人类免疫缺乏病毒(HIV)的逆病毒(retovirus)是复杂疾病的病因学试剂，它包括免疫系统的逐步破坏(获得性免疫缺乏综合症；AIDS)以及中枢神经和神经末梢系统的退变。此病毒以前已知为LAV，HTLV-III或ARV。逆病毒复制通常的特征是通过病毒编码的逆转录酶将RNA染色体组逆转录生成HIV序列的DNA复制物，它是病毒复制中所需要的步骤。已知一些化合物是逆转录酶抑制剂，在治疗AIDS和类似疾病方面是有效试剂，例如，叠氨胸苷(azidothymidine)或AZT。

HIV核苷酸序列显示在一个开放的阅读框架中存在着po1基因[Ratner，L.等，Nature，313，277(1985)]。氨基酸序列的同系现象证明po1序列可以将逆转录酶、核酸内切酶以及HIV蛋白酶编码[Toh，H.等，EMBO J.4，1267(1985)；Power，M.D.等，Science，231，1567(1986)；Pearl，L.H.等，Nature 329，351(1987)]。

本申请人验证了本发明化合物是HIV逆转录酶抑制剂。本发明化合物特别的优点是它们对阻碍HIV逆转录酶方面的抑制作用。

公开了如下定义的式I化合物。这些化合物用作抑制HIV逆转录酶(和其抗变性(its resistant varieties))，预防HIV感染，治疗HIV感染以及治疗AIDS和/或ARC，可用化合物，药学上可接受的盐(如适宜)，药物组合物成分，或者与其它抗病毒剂，抗感染剂，免疫调节剂，抗菌剂或疫苗结合使用。治疗AIDS的方法，预防HIV感染的方法，以及治疗HIV感染的方法也在此公开。

本发明涉及式I化合物，其结合物，或其药学上可接受的盐，HIV逆转录酶和其抗变性的抑制，预防或治疗HIV感染以及治疗由此引起的获得性免疫缺乏综合症(AIDS)。式I化合物定义如下：其中：

X是卤素；

X¹是三卤代甲基，或五卤代乙基；

Z是O；

R为

(a)未取代的或被A取代的C_1-6烷基，A为卤素，C_3-6

   环烷基，CN，羟基，C_1-4烷氧基，C_2-4炔基-

 C_1-4烷氧基，芳氧基，C_1-4烷基羰基，硝基，

 二(C_1-2烷基)氨基，C_1-4烷氨基-C_1-2烷基，

 杂环，或芳硫基；  (b)C_2-4链烯基，未取代或被

 (i)A，或

 (ii)未取代或被A取代的芳基

 所取代；  (c)C_2-5炔基，未取代或被

 (i)A，或

 (ii)未取代或被A取代的芳基

 所取代；或  (d)C_3-4环烷基，未取代或被

 (i)A，或

 (ii)未取代或被A取代的芳基

 所取代；

或其药学上可接受的盐。

本发明亦包括用于抑制HIV逆转录的药物组合物，包括有效量的式II化合物，和药学上可接受的载体，其中

X为卤素；

X¹为三卤代甲基，五卤代乙基；C_2-5烷基；C_2-5炔基；

C_3-5环烷基；或芳基；

Z为O或S；

R为

(a)C_1-8烷基，未取代或被A取代，A为卤素，C_3-6

   环烷基，CN，羟基，C_1-4烷氧基，C_2-4炔基-

   C_1-4烷氧基，芳氧基，C_1-4烷基羰基，硝基，

   二(C_1-2烷基)氨基，C_1-4烷基氨基-C_1-2烷基，

   杂环，或芳硫基；