[发明专利]5-氧代-二苯并[a，d]环庚-1，4-二烯

说明书

本发明涉及5-氧代-二苯并[a，d]环庚-1，4-二烯、其制备方法和作为抗逆转录病毒药物的用途。

顺/反-10，11-二氢-5-氧代-二苯并[a，d]环庚-1，4-二烯及相应的二乙酸酯已知发表于Bull.Soc.Chim.Fr.（1960），400。

本发明现在涉及通式（Ⅰ）的取代的5-氧代-二苯并[a，d]环庚-1，4-二烯和其半缩醛形式（R⁵或R⁶为氢时）及其盐：

式中

R¹和R³是相同或不相同的，并代表氨基保护基或式R⁷-CO的基团，

其中

R⁷代表氢、三氟甲基、或具有多至8个碳原子的直链或支链烷氧基、或多至18个碳原子的直链或支链烷基，所述的烷基可任选地被相同或不同的、含6到10个碳原子的芳基或吡啶基取代两次;或者R⁷代表含6-10个碳原子的芳基，所述芳基可任选地被卤素、三氟甲氧基或含多至8个碳原子的直链或支链烷基取代;或者R⁷代表有3-7个碳原子的环烷基，或代表喹啉基、喹啉基N-氧化物、吲哚基、吡啶基、吗啉代或哌嗪基;或代表如下列各式的基团：

其中

R⁸代表苯基或萘基，

R⁹、R¹⁰和R¹¹各自独立地代表多至14个碳原子的直链或支链烷基，该烷基上可任意地被苯基或萘基取代;或代表有6-10个碳原子的芳基，该芳基可被多至4个碳原子的烷基取代;或者

R¹⁰代表下式的基团：

m为0，1或2，

T代表吗啉代或环己基，

P为1，2或3，

Y和Y′各自独立地代表CO-或SO₂-，

t为0或1，

R¹²和R¹³各自独立地代表羟基，或多至8个碳原子的烷氧基，

S为1或2;

R²和R⁴可相同或不同，并代表氢、或有多至8个碳原子的直链或支链的烷基;

R⁵和R⁶可相同或不同，代表氢或有多至8个碳原子的直链或支链酰基或烷氧羰基，或代表羟基保护基。

取代的5-氧代-二苯并[a，d]环庚-1，4-二烯的生理可接收的盐可以是本发明的化合物与矿酸、羧酸或磺酸形成的盐。特别优选的盐是：例如与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸或苯甲酸形成的盐。

与常规碱形成的盐可提及的是：例如碱金属盐（如钠或钾盐）;碱土金属盐（如钙或镁盐）;或由氨或有机胺衍生的铵盐，例如与二乙胺、三乙胺、乙基二异丙胺、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗啉、去氢枞胺、N-甲基-1，2-二苯基-2-羟基乙胺或甲基哌啶等形成的盐。

本发明化合物可以立体异构形式存在，这些立体异构体或者相互呈镜像体（对映异构体）或不呈镜像体（非对映异构体）。本发明既涉及纯的对映体，也涉及消旋体和非对映体混合物。消旋体及非对映异构体可用已知的方法分离成单一的立体异构体成分[见E.L.Eliel，碳化合物化学，McGraw  Hill，1962]。

在本发明范围内，氨基保护基是肽化学中所用的常规的氨基保护基。

优选的氨基保护基包括：苄氧羰基、3，4-二甲氧基苄氧羰基、3，5-二甲氧基苄氧羰基、2，4-二甲氧基苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基、4-硝基苄氧羰基、2-硝基苄氧羰基、2-硝基-4，5-二甲氧基苄氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基、烯丙氧羰基、乙烯氧羰基、3，4，5-三甲氧基苄氧羰基、环己基氧羰基、1，1-二甲基乙氧羰基、金刚基羰基、邻苯二甲酰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2，2，2-三氯叔丁氧羰基、基氧羰基、苯氧羰基、4-硝基苯氧羰基、芴基-9-甲氧羰基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、2，2，2-三氟乙酰基、2，2，2-三氯乙酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基、苯二甲酰亚氨基、异戊酰基或苄氧亚甲基、4-硝基苄基、2，4-二硝基苄基或4-硝基苯基。

在式（Ⅱ）的残基中，