[发明专利]哌啶衍生物及其制备和在治疗学上的应用

说明书

本发明涉及到哌啶衍生物，它们的制备及其在治疗学上的应用。

本发明中的化合物具有式（Ⅰ）的结构

其中：

R₁是一个氢原子，或者是一个直链或支链的（C₁-C₆）烷基。

R₂是一个氢原子，或者是一个直链或支链的（C₁-C₈）烷基。

Z和Z₁是相互独立的，分别可为下列基团之一：一个氢原子，一个氯原子，一个羟基，一个氨基，一个硝基，一个羟甲基，一个（C₁-C₂）烷基，一个（C₁-C₈）烷氧基，一个直链或支链的（C₁-C₅）烷氧羰基，一个芳基（C₁-C₂）烷氧基，Z处于4，6或7位，Z和Z₁不能同时是一个氢原子。

按照本发明，优选的化合物是其中Z在7位的式（Ⅰ）化合物。

在这些化合物中，特别优选的化合物是其中Z₁为一个氢原子的化合物。

它们能以游离碱的形式存在或与药学适用的酸形成加成盐而存在。结构为式（Ⅰ）的一种内消旋式的化合物构成本发明的一部分。

按照本发明，用反应式（Ⅰ）所阐明的方法能够制备式（Ⅰ）的化合物。反应式Ⅰ

使式（Ⅱ）的苯并咪唑的一种衍生物（其中R₂、Z和Z₁如同前面定义）和式（Ⅲ）的哌啶的一种衍生物（其中R₁如前面定义）反应，该反应在一种溶剂（如异戊醇）中进行。按文献所述的技术或专业人员熟悉的知识，由式（Ⅰ）化合物（其中Z₁为一个硝基）得到了其中Z₁为一个氨基的式（Ⅰ）化合物。

按文献所述的技术或专业人员熟知的知识，其中Z和Z₁为羟基的式（Ⅰ）化合物相应地由其中Z和Z₁为甲氧基的式（Ⅰ）化合物得到。

按文献所述的技术或专业人员熟知的知识，其中Z或Z₁为羟甲基的式（Ⅰ）化合物相应地由其中Z或Z₁为烷氧羰基的式（Ⅰ）化合物得到。

起始化合物可购买得到，或如文献所述的方法获得，也能按文献所述或专业人员熟知的方法制备。

按照在J.Prakt.Chem.，1930，127，20所述的技术制备了2-氯-3-硝基酚。

按照在Chemical  Abstract  67：108597  χ所述的技术制备了2-氯-4（7）-甲氧基苯并咪唑。

按照欧洲专利0459136所述的技术制备了2-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]-3-硝基苯甲酸乙酯。

按照在Heterocycle，1987，26，No.92433所述制备了4-氯-5-硝基-苯-1，2-二胺。

按照在J.Med.Chem.，1986，29，1178-83及欧洲专利No.0039190所述的相近的方法制备了式（Ⅱ）化合物。

在Arch.Pharmaz.，（Weinheim，Ger.）1973，306（12），934-42和欧洲专利0197840中叙述了4-（1H-咪唑-4-基）哌啶。

4-（5-甲基-1H-咪唑-4-基）吡啶叙述在J.Med.Chem.1986，29，2154-63中。

随后的实施例1至4阐明某些式（Ⅱ）化合物的制备。

随后的实施例5至9详细阐明本发明化合物的制备。

微量分析、红外光谱和核磁共振谱证实了所得化合物的结构。

实施例1

2-氯-1-（1-甲基乙基）-7-苯甲氧基-1H-苯并咪唑

1.1.  2-氯-3-硝基酚

将73克（0.52摩尔）3-硝基酚在2升6N盐酸中加热溶解。在冰浴中将混合物冷却到28-30℃。以1.5小时加入溶于500毫升水中的32克（0.26摩尔）氯酸钾，加完后保持28-30℃搅拌30分钟。将混合物冷却至15℃并加入1升二氯甲烷。分离各相，有机相用水洗。将有机相干燥然后蒸发。残余物用硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇（80/20）的混合物洗脱。在甲苯中重结晶，得到产品29克。熔点130℃;产率32%。

1.2.  2-氯-1-硝基-3-（苯甲氧基）苯