[发明专利]微细颗粒的制造方法

说明书

本发明是关于微细颗粒的制造方法。更详细地说，是关于药物中难溶性、难吸收性的药物以及主药要求保持高含量的药物制剂等的制造方法，另外，本发明也涉及在食品、肥料等领域中，以粉末形式提供使用性能良好的微细颗粒的制造方法。

对于药物来说，内服固型制剂中的有效成分(药物)是通过在消化道内由制剂中放出后，溶解到体液中而被吸收并进入循环的血液中而发挥药效的。可是，对于特别难溶的药物，由于溶出率低，往往在给入的药物尚未完全溶出时就被排出体外，因而不能充分发挥其药效。到目前为止提出了种种改善难溶性药物的溶出率的方法。例如业已报导的有，将难溶性药物与β-1，4-葡聚糖粉末一起粉碎的方法(特公昭53-22138号公报)、与水溶性高分子混和混炼的方法(特开昭61-63614号公报)、吸附载在加工淀粉表面的方法(特开昭63-101333号公报)等。

其中，很早就已知道经口给入的难溶性药物的吸收性取决于颗粒的大小。这种经口给入的制剂，在片剂、包剂或胶囊崩解后放出有效成分，有效成分的颗粒越细，服用后在消化道内就越易实现有效成分的迅速溶解、吸收。因此，一般尽可能将难溶性药物通过粉碎等手段进行微细化。可是当制造这种微细粉碎了的有效成分时，需要使用特殊的粉碎装置，或者需要独特的处理工序。在此工序中需要使有效成分从溶剂中以特殊的微细形态沉淀，然后进行干燥，此时往往要大过量地使用湿润剂。

一般来说，过度微细化的粉末一般呈现流动性减小以及易飞散的特点，这样便给制剂制作、充填包装中的操作带来了困难。因此，就不能直接充填到胶囊中，一般需添加流化剂进行两次混合后，方可提高胶囊的充填率。这样导致主药的含量大幅度地下降，并由于难溶性、难吸收性等原因而需要比较高的给药量，对于象抗菌素类在临床上需要高给药量的药物，就得增大胶囊的尺寸，或者需要一次服用多个胶囊等，这样给患者在使用上带来了不便。另外，一般也进行了微粉化后的制粒、片剂化等制剂设计，为达到提高制剂的崩解性、药物的溶出性、分散性、吸收性等目的，往往要添加各种添加物，这样对于高给药量药物的情形，鉴于与上述相同的理由，给患者在使用上带来很多不便。

因此，在保持微粉化后使得溶出性、吸收性得到改善的优点的前提下，在改善上述的流动性、飞散性时，希望得到尽可能高主药含量的微细颗粒。可是，仅用制粒技术要想得到微细颗粒时，由于粒径的不一致而受到了限制。例如，在微粉化后制粒时，以往使用的高速旋转混合机等装置采用干式涂布制粒或固体分散制粒、流动干燥制粒、喷雾干燥制粒、湿式制粒等多种制粒方法制粒已经广为人知，但是无论用哪种方法，得到的颗粒、细粒的粒径大多在0.2mm以上，要想由微粉化体制备精度优良且生产率高、粒径在0.2mm以下的微细颗粒，在技术上是困难的。的确，已有报道通过喷雾干燥制粒法和在形成微细核时在颗粒上涂布，可以得到粒径在0.2mm以下的微细颗粒，但是仅使用微粉化体的制粒技术，还无法得到精度优良的微细颗粒。

以上，特别是对于要求高给药量的药物，从谋求其迅速吸收性的意义上，叙述了微粉化后进一步微细制粒的必要性，并且，在药物以外的食品、肥料等领域，也可考虑这种粒径在0.2mm以下的微细制粒技术的利用，可以期待该技术的波及效果。

本发明的发明者们，对于解决上述课题的方法进行了多次研究，结果发现，将原料化合物，例如难溶的药效成分，与经选择的适当载体共同粉碎成为微粉后，将溶解了作为粘合剂的水溶性高分子的水溶液或进而含有表面活性剂的该水溶液，通过喷头等对上述微粉反复地进行气流状喷雾而制粒可以高效率地得到窄粒径分布、粒径在0.2mm以下的微细的流动性良好的颗粒。另外，又发现在制粒前、制粒过程中或制粒后，在该微粉化体的表面上，采用微细颗粒(例如作为流化剂的高分散性二氧化硅)，进一步并用混合、搅拌来进行表面加工，可以得到具有同样效果的颗粒，从而完成了本发明。

也就是，本发明的要点如下：

(1)在搅拌、转动或流动下的平均粒径在10μm以下的微粉化体表面上，将含有粘合剂或粘合剂和表面活性剂的液体进行喷雾制粒，得到具有上述特征的粒径在0.2mm以下的微细颗粒的制造方法；

(2)关于由上述(1)中所述的方法得到的粒径在0.2mm以下的微细颗粒。

图1为制剂原料(微粉化体)用SEM扫描电子显微镜(放大500倍)观察的颗粒结构照片。

图2为实施例2的微细颗粒用SEM扫描电子显微镜(放大500倍)观察的颗粒结构照片。