[发明专利]对映体顺-3-(4，6-二羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯甲酸

说明书

本发明涉及顺-3-（4，6-二羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基）苯甲酸和该化合物的制备方法。这些化合物都是中间体，可用于顺-3-（6-芳基甲氧基-4-羟基苯并二吡喃-3-基甲基）苯胺基碘胺类的旋光纯的对映体的制备。后一类化合物可用于治疗气喘病、关节炎、牛皮癣、溃疡、心肌梗死以及有关的疾病。更具体地说，这它涉及（3R-顺）-3-（4，6-二羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基）苯甲酸，还涉及从外消旋顺-3-（4，6-二羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基）苯甲酸制备该化合物的方法以及所述外消旋酸的一种新制备方法。

本发明中间体在顺-3-（6-芳基甲氧基-4-羟基苯并二吡喃-3-基甲基）苯胺基磺胺类的制备中的用途已被描述在与本案同时申请的Marfat等人的专利申请中（代理人备审案件号PC8230）。

本发明涉及下式化合物的新的制备方法，

还涉及用于式Ⅰ化合物的制备的下式化合物的新的制备方法，

本发明还涉及用下式化合物制备式Ⅰ化合物的旋光纯的非对映体盐的方法，

按照本发明，式Ⅰ化合物是用式Ⅲ化合物酸化式Ⅰ化合物与式Ⅱ化合物的非对映体盐制备的。

按照本发明，式Ⅰ化合物与式Ⅲ化合物的非对映体盐是在所述盐的非溶剂存在下用式Ⅲ化合物处理式Ⅱ化合物制得的。

本发明也涉及制备式Ⅱ化合物的新方法，它是在Ce（Ⅲ）离子存在下，用选自氢化二异丁基铝和硼氢化物离子的还原剂还原下式化合物的一种方法，

通过上述制备式Ⅱ化合物的中间步骤从式Ⅳ化合物制备式Ⅰ化合物的整个反应也是本发明的一部分。

称为（3R-顺）-3-（4，6-二羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基）苯甲酸的式Ⅰ化合物是一种新化合物，它是在游离酸溶剂存在下，酸化式Ⅰ化合物和式Ⅲ化合物的非对映体盐制备的。

这种酸化作用是用一种PKa大约≤3的酸进行的，如：盐酸、硫酸、草酸、柠檬酸。

式Ⅰ化合物和式Ⅲ化合物的非对映体盐是在该盐的非溶剂存在下，经加热式Ⅱ和式Ⅲ化合物并回收，冷却至室温过滤制备的。

非对映体盐的非溶剂包括乙醇和异丙醇，乙醇更好些。

此反应最好在温度大约为0℃和80℃之间进行，最好在非溶剂回流温度下进行，在大约80℃时，此反应效果最好。

用式Ⅲ化合物处理式Ⅱ化合物大约在30分钟到3小时完成，大约1小时更好。

这种盐与非溶剂加温制成淤浆后，室温下过滤纯化。淤浆过程最好进行二次。

必要时，其它顺式对映体，也就是（3R-顺）-3-（4，6-二羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基）苯甲酸，也可以用（+）碱代替式Ⅲ化合物来制备。或者3S-酸可通过用酸处理从式Ⅰ化合物非对映体盐的制备中得到的滤液，再用所述（+）碱处理，再用上述（-）碱处理的方法来制备。

按照本发明，外消旋顺-3-（4，6-二羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基）苯甲酸（式Ⅱ化合物）是用还原剂溶于四氢呋喃/甲醇的溶液处理式Ⅳ化合物的新方法制备的。优选的还原剂是在Ce（Ⅲ）盐存在下的氢化二异丁基铝和硼氢化物，在Ce（Ⅲ）盐存在下的硼氢化物离子最好。

四氢呋喃和甲醇的比率为大约3比1到2比1，大约3比1更好。

还原作用可于-78℃到60℃的温度下进行，在大约0℃进行更好。

在使用式Ⅰ新的化合物的实际过程中，所述化合物通过Curtius重排，然后加氢转化为旋光纯的下式化合物。

式Ⅴ化合物酚羟基类随后转变为下式烷基或芳香基醚：

该转变是在碱的存在下通过处理一个带烷基或芳香基卤化物后，将式Ⅳ化合物的氨基磺化而完成的。

式Ⅳ化合物的磺酰胺，特别是三氟甲磺酰胺，可用于治疗气喘病、关节炎、牛皮癣、心肌梗死及其有关疾病。

下述实施例解释本发明而不是限制本发明。

实施例1

外消旋（3R-顺-3-（4，6-二羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基）苯甲酸