[发明专利]噻唑烷衍生物

说明书

本发明涉及某些新的化合物，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物以及这些化合物和组合物在医学上的应用。公开号为0,306,228的欧洲专利申请，描述了某些具有降血糖和降低血脂质活性(hypoglycaemic and hypolipidaemic activity)的噻唑烷二酮衍生物。

现在惊奇地发现EP-A-0,306,228的式(I)中特定的一组化合物具有显著的作用选择性并因此特别适用于治疗II型糖尿病。还发现这些化合物特别适用于治疗和/或预防包括高脂血症、高血压和心血管疾病，特别是动脉粥样硬化在内的其它疾病。另外，这些化合物被认为可用于治疗某些饮食紊乱，特别是可调节患有与饮食过少有关的疾病如神经性厌食症以及与饮食过多有关的疾病如肥胖症和神经性贪食症患者的食欲和食物摄入。

这些化合物显示出良好的水溶液稳定性和固体形式下良好的稳定性，这些化合物中的某些化合物被认为是特别稳定的。另外这些化合物较相应的游离碱在水中有很高的溶解度。

这些化合物惊人的和显著的稳定性和水溶解度提供了有效制剂和大量使用上的优点。

因此，本发明提供了一种式(I)化合物：或其互变异构体和/或其药物上可接受的溶剂化物，其中：

R¹表示氢原子，烷基，酰基，芳烷基，其中的芳基部分可被取代或未被取代，或取代或未取代的芳基；A¹表示氢或1-4个选自烷基，烷氧基，芳基和卤素的任意取代基或者A¹表示在相邻碳原子上的两个取代基，此取代基可与其所连接的碳原子一起形成一个取代或未取代的芳基；A²表示具有1-3个任意取代基的苯环；以及M^-表示抗衡离子。

适宜的抗衡离子M^-包括由药物上可接受的酸提供的离子。

适宜的抗衡离子M^-源是由PKa，在0.4-4.5范围内并且特别是在1.75-2.5范围内的药物上可接受的酸所提供。

优选的药物上可接受的酸包括无机酸，例如氢溴酸，盐酸和硫酸，以及有机酸，例如甲磺酸、酒石酸和马来酸，特别是酒石酸和马来酸。

优选的抗衡离子是马来酸根离子HOOC.CH＝CH.COO^-。

优选A¹是氢。

基团A²的适宜的任意取代基包括至多三个选自卤素、已被取代或被未取代的烷基或烷氧基的取代基。

优选地是，A²表示式(e)基团：其中R²和R³分别表示氢，卤素，已被取代或未被取代的烷基或烷氧基。

较适宜地是，R²和R³分别表示氢、卤素、烷基或烷氧基。

优选地是，R²和R³分别表示氢。

较适宜地是，R¹表示氢、烷基、酰基、特别是乙酰基、或苄基。

优选地是，R¹表示烷基，例如甲基。

式(I)中基团：

优选是下式基团：其中A¹和R¹如上定义。

优选的式(I)化合物是5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮马来酸盐。

式(I)化合物是盐。本发明涉及此盐的所有形式包括成盐氢与分子的所有可能成盐部分缔合形成的盐并且特别是与吡啶上的氮缔合形成的盐。

如上所述，式(I)化合物可以以几种互变异构体形式的一种形式存在，所有这些互变异构体均包括在本发明内。可以理解地是本发明包括式(I)化合物的所有异构体形式及其药物上可接受的盐，包括以单一异构体或构体混合物形式的任何立体异构体。

此处所用术语“芳基”包括被至多5个，优选至多3个取代基任意取代的苯基和萘基，取代基选自卤素、烷基、苯基、烷氧基、卤代烷基、羟基、硝基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基羰氧基或烷基羰基。

此处所用术语“卤素”指氟、氯、溴和碘；优选氯。

包括烷基本身和其它基团的烷基部分(如烷氧基)的适宜烷基为直链或支链的C₁-C₁₂烷基，特别是C₁-C₆烷基，例如甲基、乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基或叔丁基。