[发明专利]2－取代的5－烷基吡啶的制备方法

说明书

本发明涉及2-取代的5-烷基吡啶的制备方法。本发明还涉及氨亚甲基化的2-戊烯酸衍生物的制备方法。

2-取代的5-甲基吡啶是制备除莠剂(EP483)、杀虫剂(EP235725)和药物(CA1189509)的重要的中间体。

合成2-取代的5-甲基吡啶的最简单的方法原则上可视作β-甲基吡啶的直接的官能化。然而按照齐齐巴宾(Tschitschibabin)提出的方法，在液氨中与氨基钠反应除所需的异构体外也得到大量的2-氨基-3-甲基吡啶(US4386209)。将β-甲基吡啶-N-氧化物用特殊的氯化剂氯化可制得高收率的2-氯-5-甲基吡啶；但该反应非常难进行[DE-OS(德国公开说明书)3800179和DE-0S3839332]。迄今为止，羟基化仅报道用于制备6-羟基烟酸(EP152949)；但用于该目的所必需的羧基的还原却很复杂。另一方面，2-氨基或2-羟基吡啶转化成氯代衍生物据报道非常容易进行(681215387；EP72777)。

在杂环合成中，环的结构常常优于该基本结构上的取代作用。EP108483中报道了有意义的3+3连接；但通过吗啉代丙烯与丙烯酸衍生物反应仅获得了相应的二氢吡啶，然后须再另行芳化。按照EP162462用α-氯-丙烯腈可直接得到2-氯-5-甲基吡啶，但收率低。

5+1连接，即亚丙基氰基乙酸酯与醛缩二甲基甲酰胺(DMF)(DMFaetal)反应并随后用溴化氢环化据报道是制备5-取代的2-溴吡啶(J.Org.Chem.43,2529(1978)和2-氯吡啶(JP55/76863(1980))的简便可行的方法，但在3-或5-位需要有吸电子的Ⅰ取代基。

鉴于该先有技术，令人惊讶的是：将未取代的且氨亚甲基化的2-戊烯酸衍生物环化可制得2-取代的5-烷基吡啶。

由于分子结构的原因，预计氨亚甲基化在期望的γ-位和不期望的α-位相同，因此由下述类型的非氨亚甲基化的2-戊烯酸衍生物和原酰胺(ortho-amides)制备所述的作为中间体的氨亚甲基化的2-戊烯酸衍生物也令人惊讶地容易进行。此外，预计2-戊烯酸衍生物本身很可能发生异构化、二聚和聚合；因此J.Org.Chem.46(1981),3795页报道了取代的丙烯酸酯的加碱二聚；Coll.Czech.Chem.Commun.35卷(1970),1224页报道了不饱和腈的异构化和二聚并且J.Org.Chem.47(1982),163页报道了优选的共轭丙烯酸酯在α位与双键置换的反应。

本发明的目的是提供通过氨亚甲基化的2-戊烯酸衍生物制备2-取代的5-烷基吡啶的方法以及制备所述的氨亚甲基化的2-戊烯酸衍生物的方法。

本发明提供了式(Ⅰ)2-取代的5-烷基吡啶的制备方法，

式中

R代表氢或者直链或支链的C₁-C₄烷基，以及

X代表氯，溴，羟基或氨基；