[发明专利]杂环化合物

说明书

本发明涉及用于抑制角鲨烯合酶的杂环化合物，其制备方法及含有它们的药物组合物。本发明还涉及使用这种杂环化合物治疗需要抑制角鲨烯合酶的那些疾病的方法，例如治疗血胆甾醇过高的动脉粥样硬化。

已经报道过有几种不同类型的化合物具有降低血浆中胆甾醇的能力。例如，已报道抑制对于产生胆甾醇十分重要的HMG  CoA还原酶的药剂能降低血清中胆甾醇的水平。这类化合物是被作为lovastatin的HMG  CoA还原酶抑制剂并公开在USP  No  4，231，938中，报道的另一类降低血清胆甾醇水平的药剂包括那些在肠道是和胆汁酸一起起复合作用的药剂并因之称为“胆汁酸多价螯合剂”。可以确信，许多这种药剂的作用是螯合肠道中的胆汁酸。这样就降低了在肠肝系统中循环的胆汁酸水平并通过在肝脏中从胆甾醇开始的合成促进胆汁酸的代换。因之就打乱了肝LDL受体的调节，从而降低了循环血中的胆甾醇水平。

角鲨烯合酶（现有技术中也叫作角鲨烯合成酶）是一种微粒体酶，它催化胆甾醇生物合成中最初的定型步骤。两分子的法呢基焦磷酸酯（FPP）在还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸盐（NADPH）存在下进行缩合形成角鲨烯，抑制导致生成胆甾醇的这个定型的步骤可能导致不受阻碍的生物合成途径，从而形成泛醌（辅酶Q），多萜醇及异戊烯基t-RNA。众所周知，胆甾醇水平的提高是局部缺血心血管疾病的一个最危险的因素。因此，抑制角鲨烯合酶的药剂可以治疗那些需要降低胆甾醇水平的疾病，如血胆甾醇过高及动脉粥样硬化。

至今，角鲨烯合酶抑制剂的设计集中考虑在制备底物法呢基焦磷酸酯（FPP），即含磷基团的化合物方面。例如EP  A-409，181报道了制备含磷的角鲨烯合酶抑制剂;Biller等人（J.Med.Chem.，1988，31，1869）报道了制备类异戊二烯（氧膦基甲基）膦酸酯作为角鲨烯合酶抑制剂。又如，EP458，214公开了奎宁环衍生物可作为蝇毒碱激动剂，最近又报道了某些奎宁环衍生物可以抑制角鲨烯合酶（WO92/15579及US5，135，935）。

本发明公开的某些杂环化合物是角鲨烯合酶抑制剂，因之可用于治疗需要抑制角鲨烯合酶的那些疾病。

本发明提供了式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐（结构式在其后与相关罗马数字的其它化学结构式一起给出）。

其中：

R¹是氢或羟基;

R²是氢;或者

R¹和R²连在一起使CR¹-CR²是双键;

X选自-CH₂CH₂-，-CH＝CH-，-C≡C-，CH₂O-，-OCH₂-，-CH₂NH-，-NHCH₂-，-CH₂CO-，-COCH₂-，-N＝CH-，-CH＝N-，-CH₂S-及-SCH₂-（在较后两个基团中的硫原子可任意连一或二个氧原子）;

Ar是含有分别选自氮，氧和硫的至多三个杂原子的杂环部分;和Ar可以是未取代的或可任意连有一个或多个取代基，这些取代基分别选自卤素，羟基，氨基，硝基，氰基，羧基，氨基甲酰基，（1-6C）烷基，（2-6C）链烯基，（2-6C）炔基，（1-6C）烷氧基，（1-6C）烷氨基，二[（1-6C）烷基]氨基，N-（1-6C）烷基氨基甲酰基，二-N，N-[（1-6C）烷基]氨基甲酰基，（1-6C）烷氧羰基，（1-6C）烷硫基，（1-6C）烷基亚磺酰基，（1-6C）烷基磺酰基，卤代-（1-6C）烷基，（1-6C）烷酰氨基，脲基，N′-（1-6C）烷基脲基，（1-6C）烷酰基及其肟衍生物以及所述肟衍生物的O-（1-6C）烷基醚;

其条件是当R¹是羟基时，X不选自-OCH₂-，-N＝CH-，-NHCH₂-及-SCH₂（在硫原子上任意连一或两个氧原子），以及当R¹和R²两者均是氢时，X是-CH₂O-，-OCH₂-，-CH₂S或-SCH₂-（其中后两个基团中的硫原子任意连一或两个氧原子），Ar不是5、6或7元杂环部分。