[发明专利]左旋-多巴酯类组合物

说明书

本发明涉及用于治疗帕金森氏病和有关症状的患者的药物制剂，该制剂含有高纯度的、稳定的、不吸湿L-DOPA（左旋-多巴）乙酯晶体成分。

一般将L-DOPA和DOPA脱羧酶抑制剂，如卡别多巴或羟苄丝肼协同使用来对帕金森氏病患者进行常规治疗。遗憾的是，经L-DOPA治疗的初期呈现的令人满意的、平静和稳定的状况一般持续2-5年后，许多患者的状况变坏且他们发展为与复合剂量有关以及不可预料的反应波动。反应波动的原因可能是多方面的并且是复杂的。其中药物动力学问题（主要是L-DOPA没有吸收）可能起着主要作用。临床波动和L-DOPA血浆含量的摆动间存在着一定关系。很多问题都是由于L-DOPA不利的药物动力特性，即在活体内溶解度极差，生物利用率差和半存留期短所致。

对这些患者进行观察，发现一个普通的问题是“复发-停止”（on-off）的波动，其中的每天运动是由两次停止期间的明显的波动决定的，当时患者极其无力，强直，不能运动，并且不时讲话或吞咽，在发作期，对L-DOPA有反应，或多或少能行动。目前在停止期用去水吗啡、麦角乙脲对这些患者的治疗是不能令人满意的。有人已提议用注射L-DOPA水溶性酯来作为处于停止状态的患者的抢救治疗措施或作为对按长期L-DOPA治疗的严重运动波动患者进行稳定的一种治疗手段。也有人提出（US5，017，607）US4，826，875、US4，873，263、US4，663，349、US4，771，073;Juncos等人，Neurology        37：1742（1987）;Cooper等人，J.Pharm.Pharmacol.39：809（1987））L-DOPA甲酯作为治疗这类患者的适宜的药物，然而，L-DOPA甲酯的代谢产物是有毒性的甲醇。在少量使用亲本药物的状况下和/或急发性状况下甲酯释放出的甲醇并不存在毒性的危险。但是，每天潜在剂量约为1g/天，理论上的暴射量增加到约4mg/dl，此剂量接近职业暴射量允许的上限。如果考虑到成年人降低了的新陈代谢清除率和降低了的肝代谢能力，此毒性危险变得更为突出。由于帕金森氏病患者大部分是成年人，这种可能的毒性危险就变得很重要了。

用于治疗的较适宜的L-DOPA酯是L-DOPA乙酯。然而，目前的文献指出研制适合药用形式的L-DOPA乙酯是不可能的，如Stocci.F.等人Movment        Disorder，7：249-256（1992），P254“鉴于甲醇的形成可能出现的毒性，乙酯从理论上讲是最适用于人类用的。然而，由于乙酯有吸湿的可能，乙酯不能结晶为乙酯氢氯化物的盐，因此研制适用于人的甲醇”。在此文献中介绍了L-DOPA乙酯作为氢氯化物盐。却难于以结晶盐的形式离析出来，因而介绍为不适宜于药用的一种无定形固体（Fix等人，Pharm.Research        6（6）：501-505（1989））。Cooper等人在Cliniacl        Neuropharmacology7：88-89（1984）指出-L-DOPA乙酯的氢氯化物盐是吸湿的，在合成期间难于结晶。我们也证实其吸湿性和在药用方面的不适宜性。很明显，对药用目的来说需要一种纯的、不吸湿的L-DOPA乙酯。

在GB1342286中提到了L-DOPA盐和酯，包括L-DOPA乙酯用于治疗脱发。然而此说明书仅仅涉及了L-DOPA乙酯的性质，该酯是由L-DOPA用惯常方法制备的，然而，如上所述，用惯常方法制得的L-DOPA乙酯得到的产品由于纯度差、吸湿性和稳定性差不适宜于药用。

GB1，364，505和相应的US3，803，120授予了Hoffman-La        Roche其中记载有L-DOPA乙酯盐酸盐和游离碱的合成。合成的该化合物用作合成其他化合物的中间体，但在该专利说明书中没有描述它的特性。我们根据文献（Fix等人Pharm.Research        6（6）：501-505;（1989）;和Cooper等人Clin.Pharmacol.7：88-89（1984））的介绍已发现用这些专利文献中的方法合成的L-DOPA乙酯氢氯化物盐是吸湿的，不稳定的难于结晶的并因此而难于纯化。该物质不能用于药物组合物。同样，按上述这二篇专利文献中介绍的方法制备的L-DOPA乙酯游离碱不纯，不稳定，因而也不适宜用于药物组合物，最多也只不过能用作按所引专利文献所述方法进行进一步化学合成的中间体。