[发明专利]用做逆转录病毒抑制剂的香豆素衍生物

说明书

本发明涉及抑制逆转录病毒感染的化合物。本发明还涉及所述化合物的合成和该化合物的临床应用，例如用于抗病毒治疗。更具体地说，本发明涉及某些具有抗病毒活性的红厚壳素（inophyllum）、calanolide和其它的香豆素衍生物。

人类免疫缺陷病毒（HIV），即一种逆转录病毒，通常被认为是AIDS的病因。象所有的逆转录病毒一样，一种典型的逆转录病毒顺序编码三种基因，即gag-pol-env，它们经加工反应实际上产生多种蛋白质。所说的gag基因产生病毒粒子核蛋白核心的蛋白质成分，所说的env基因编码了病毒的包膜成分，病毒包膜也由宿主细胞的质膜获取了成分。pol基因编码了逆转录酶（RT）。因为逆转录病毒以RNA作为编码的遗传信息，所以，其病毒RNA必须逆转录为DNA拷贝，然后被整和到宿主细胞的基因组中。因为哺乳动物细胞不需要RT，所以该酶是抗病毒化合物研究具有吸引力的目标。

目前的AIDS药物如AZT和ddI是抑制RT的核苷类似物。尽管它们有用，但AZT及相关药物的应用受到至少两种情况的限制。首先，当这些药物被连续使用时机体通常产生针对核苷药物的生物抗性。其次，毒副作用会使长期使用得复杂化（Richman  et  al，N  EnglJ Med，317：192-197，1987）。因此，已鉴定了RT的非核苷抑制剂，例如四氢-咪唑并[4，5，1-jk][1，4-]-苯并二氯杂-2-（1H）-酮和一硫酮（通常称为TIBO），但RT抗性也能发展为抗TIBO化合物。

人们已发现一些天然产物和生物体是具有多种多样生物活性的化学分子的潜在来源，所说的生物活性如抗病毒、抗肿瘤和抗真菌特性。Calanolides是来自多种美叶属热带植物的一组天然产物，其特征在于被集中在一个间苯三酚核心周围的香豆素、色原烷和苯并吡喃环系Polonsky，J.，Bull.Soc.Chim.Fr.914（1956）;Polonsky，J.et  al.，Bull.Soc.Chim.Fr.929（1958）;Stout，G.H.，et  al.，J.Org.Chem.29：3604（1964）;Stout，G.H.et  al.，J.Org.Chem.33：4191（1968）;Gunasekera，S.P.，et  al.，J.Chem.Soc.Perkin  I.1505（1977）;Dahrmaratne，H.R.W.，et  al.，Phytochemisty，24：1553（1984）;Kawazu，K.，et  al.，Bull.Inst，Chem.Res.Kyoto  Univ.50：160（1972）。Calanolide  A（20）最近被鉴定为人类免疫缺陷病毒-1逆转录酶（HIV-1  RT）的一种强有力抑制剂。Kashman，Y.，et  al.，J.Med.Chem.35：2735（1992）。当应用其它的非核苷HIV-1  RT抑制剂（如TIBO和nevirapine）时，已发现了calanolide抗性的RT突变体。Boyer，P.L.，et  al.，J.Virology，67：2412（1993）。然而，calanolide与其它的非核苷在产生抗性所需的RT氨基酸改变的独特型式方面不同，这表明对于这些化合物而言，RT结合位点是重叠的而非完全一致，（Kohlstaedt，L.A.，et  al.Science，256：1783（1992））。因此，对calanolide类似物及其RT结合位点的深入研究有助于鉴别不易于引起病毒抗性的药物或药物组合。因此，本发明的目的是鉴别和生产可能由于抑制逆转录酶而选择性抑制病毒复制的化合物。

本发明的一个方面是涉及单独的或与载体结合的具有下述结构的化合物及其药物可接受的盐，

式中：

R₁是H，酰基，COCHR₅NR₆R₇，P（O）（OH）₂或S（O）（OH）₂;其中R₅是H或任何一种天然氨基酸侧链;R₆和R₇独立地选自H和C_1-6烷基;且R₆和R₇可一起形成含有所述氮原子的5-7元饱和杂环;