[发明专利]新头孢烯化合物

说明书

本发明涉及新头孢烯化合物和其药学上可接受的盐。更具体地，涉及具有杀菌活性的新头孢烯化合物和其药学上可接受的盐，其制备方法，含有它们的药物组合物，预防和/或治疗人类和动物传染病的方法。

因而，本发明的一个目的是提供头孢烯化合物和其药学上可接受的盐，它具有高的抗多种致病性微生物的活性。

本发明的另一个目的是提供制备头孢烯化合物和其盐的方法。

本发明的另一个目的是提供含有作为活性成分的所述头孢烯化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。

本发明的还有一个目的是提供预防和/或治疗由致病性微生物引起的传染病的方法，包括对感染的人类或动物施入所说头孢烯化合物。

头孢烯化合物（对多种致病性微生物包括革兰氏阳性和革兰氏阴性菌具有高的抗菌活性）在例如EP-A-306863中是已知的，但它们作为对抗甲氧基苯基青霉素有抗药性的金黄葡萄球菌（MRSA）和绿脓杆菌的抗菌剂仍不够。

本发明的目标头孢烯化合物是新颖的并可由下面通式[Ⅰ]表示：

其中R¹为氨基或保护的氨基，

R²乙基，丙基，环（低级）烷基，1-甲基丙烯基或2-甲基丙烯基，

R³为羟基（低级）烷基或保护的羟基（低级）烷基，

R⁴为氨基或保护的氨基。

对目标化合物[Ⅰ]，下面几点应被注意。

即，下式的部分结构：

（其中R¹和R²各自如前定义）显示目标化合物[Ⅰ]和下面提到的起始化合物[Ⅲ]是顺式异构体。

另一点要说明的是，化合物[Ⅰ]的吡唑正离子（Pyrazolio）部分也可以互变异构体形式存在，这类互变异构平衡可用下图表示。

（其中R³和R⁴各自如前定义）。

上面两种互变异构体都包括在本发明的范围内，在本说明书和权利要求书中，为方便起见，目标化合物[Ⅰ]由式（A）的吡唑正离子基表示。

本发明的头孢烯化合物[Ⅰ]可用如下举例说明的方法制备。

方法1

其中R¹、R²、R³和R⁴各自如前定义

在本说明书前面和后面的叙述中，各种定义的适当例子详细阐述如下：

述语“低级”意指1至6个碳原子。除非另有说明。

在“保护的氨基”中适当的“氨基保护基”可为下述酰基，取代或未取代的芳（低级）亚烷基[例如亚苄基，羟基亚苄基，等]，芳（低级）烷基如一或二或三苯基（低级）烷基[例如苄基，苯乙基，二苯甲基，三苯甲基，等]，等等。

合适的“酰基”有低级烷酰基[例如甲酰基，乙酰基，丙酰基，己酰基，新戊酰基，等]，一（或二或三）卤代（低级）烷酰基[例如氯乙酰基，三氟乙酰基，等]，低级烷氧羰基[例如甲氧羰基，乙氧羰基，叔丁氧羰基，叔戊氧羰基，己氧羰基，等]，氨基甲酰基，羧基，芳酰基[例如苯甲酰基，甲苯甲酰基，萘甲酰基，等]，芳（低级）烷酰基[例如苯乙酰基，苯丙酰基，等]，芳氧羰基[例如苯氧羰基，萘氧羰基，等]，芳氧基（低级）烷酰基[例如苯氧乙酰基，苯氧丙酰基，等]，芳基乙醛酰基[例如苯基乙醛酰基，萘基乙醛酰基等]，具有合适取代基的芳（低级）烷氧羰基[例如苄氧羰基，苯乙氧羰基，对硝基苄氧羰基，等]，等等。

在“羟基（低级）烷基”和“保护的羟基（低级）烷基”中的适当低级烷基部分为直链或支链的，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，己基等等。

合适的“羟基（低级）烷基”为一或二羟基（低级）烷基如羟甲基，羟乙基，羟丙基，二羟乙基，二羟丙基，羟丁基，羟戊基，羟己基等，优选地一或二羟基（C₁-C₄）烷基，更优选地为羟基（C₁-C₂）烷基而最优选地为羟乙基。

合适的“环（低级）烷基”为具有3至6个碳原子的，如环丙基，环丁基，环戊基或环己基。