[发明专利]烟霉醇衍生物的稳定药物组合物

说明书

本发明涉及烟霉醇（fumagillol）衍生物（可作为药物的血管生成抑制物质）的稳定药物组合物。

血管生成指血管发育和生长。已发现血管生成与癌，糖尿病性视网膜病和类风湿性关节炎等疾病密切相关。为治疗这些疾病，血管生成抑制物质是有潜力的，因为这些物质可抑制血管发育并因此抑制向患病部位供血，这是不同于常规抗癌剂的作用机理。由于血管生成对于固态瘤生长特别关键，所以血管生成抑制物质极有助于攻克癌症。对血管生成抑制物质进行筛选，结果发现了烟霉醇衍生物并已在EP-A-359，036（JP-A        3-7270），EP-A-357，061（JP-A        3-7222），EP-A-354，787，EP-A-386，667（JP-A        3-14571），EP-A        387650（JP-A3-7271），EP-A-415，294（JP-A        3-279376）等文献中作了说明。

EP-A-470，569（JP-A        5-969）公开了血管阻塞剂，其中含有烟霉醇衍生物和血管阻塞物质如蜡（如甘油脂肪酸酯）。

本发明主要目的是提高含有血管生成抑制物质的烟霉醇衍生物的稳定性，尤其是在水溶液中的稳定性，以便通过在用药部位长时间缓释药物而更有效地发挥其药理活性。

本专业人员可从以下说明中更清楚地看出本发明该目的及其它目的和优越性。

本发明包括含有烟霉醇衍生物和甘油或聚甘油的脂肪酸酯的药物组合物。

烟霉醇衍生物例子包括式（Ⅰ）烟霉醇衍生物及其盐等：

其中R¹为氢;R²为卤素，N（O）_mR⁵R⁶，N⁺R⁵R⁶R⁷·X^-，S（O）_nR⁵或S⁺R⁵R⁶·X^-，其中R⁵，R⁶和R⁷分别代表任选取代的烃基或任选取代的杂环基;X^-代表平衡阴离子;m代表0或1;n代表0-2的整数，或R⁵和R⁶与相邻氮或硫原子一起形成任选取代的含氮或含硫杂环基并可形成稠合环;或R¹和R²一起代表化学键;R³为任选取代的2-甲基-1-丙烯基或异丁基;A为O或NR⁸，其中R⁸代表氢，任选取代的低级烷基或任选取代的芳基;而R⁴为氢，任选取代的烃基或任选取代的酰基。

式（Ⅰ）中R²代表的卤素包括氟，氯，溴和碘。R¹和R²一起代表化学键时，形成环氧环。

由R⁵，R⁶或R⁷代表的任选取代的烃基中的烃基包括直链或支链C_1-6烷基（如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，戊基，异戊基和己基等），C_2-6烯基（如乙烯基，烯丙基，2-丁烯基，甲基烯丙基，3-丁烯基，2-戊烯基，4-戊烯基和5-己烯基等），C_2-6炔基（如乙炔基，炔丙基，2-丁炔-1-基，3-丁烯-2-基，1-戊炔-3-基，3-戊炔-1-基，4-戊炔-2-基和3-己炔-1-基等），C_3-6环烷基（如环丙基，环丁基，环戊基和环己基等），C_3-6环烯基（如环丁烯基，环戊烯基，环己烯基和环己二烯基等），C_7-13芳烷基（如苄基，1-苯乙基和2-苯乙基等）以及C_6-10芳基（如苯基和萘基等）等等。