[发明专利]稳定的药物气雾剂溶液制剂

说明书

本发明涉及适于气雾剂给药的稳定药物溶液制剂。更具体地说，本发明涉及用于气雾剂给药的稳定药物溶液制剂，其中将无机酸或有机酸加到气雾剂溶液制剂中，该制剂含有一种溶液形式的药剂并有一种环境上安全的氢氟碳(HFC)作为推进剂，和一种有机化合物作为共溶剂。酸对药剂的降解或分解提供了稳定性，该降解或分解主要是由于药剂与共溶剂和/或存在于制剂溶液中的水相互反应而造成的。

药剂的气雾剂通过加压、计量的剂量吸入器(MDI)而给药在治疗中广泛应用，例如，用于治疗呼吸道堵塞疾病和哮喘。与口服给药相比，将系统的副作用降至最小的同时，吸入给药可更快地产生作用。气雾剂制剂可通过口的吸入或施用于鼻粘膜的表面而给药。

用于通过MDIs的气雾剂给药的制剂可以是溶液或悬浮液。溶液制剂具有药剂和赋形剂完全溶解在推进剂助剂中且溶解均匀的优点。溶液制剂也没有悬浮剂的有关物理稳定性问题，因而保证了药剂能更为一致和均匀的给药，同时也排除了使用表面活性剂的必要性。

通过MDIs的气雾剂溶液制剂的给药决定于在其制造中所用推进剂系统的推进力。传统上，推进剂包括氯氟碳(CFCs)混合物以提供所要求的溶解度、蒸汽压力和制剂的稳定性。但是，由于近年来认为CFCs因其可造成地球臭氧层的减损而有害环境，要求在气雾剂吸入制剂中以环境安全的氢氟碳(HFC)推进剂或其它非氯化推进剂代替环境有害的CFC推进剂。例如，美国专利4,174,295公开了所用的推进剂系统，包括HFCs组合物，它也可以含有一种饱和烃组分，适用于家用产品范围，如发胶，抗出汗产品，香水、除臭剂、涂料、杀虫剂等等。

在现有技术中已知某些HFCs具有在药剂的气雾剂给药中适于用作推进剂的性质。例如，已公开的欧洲专利申请0372777(EPO89312270.5)描述了使用1，1，1，2-四氟乙烷(HFC-134(a))与至少一种“助剂”(一种具有比HFC-134(a)更高极性的化合物)和一种表面活性剂相结合而制备适于通过气雾剂方式给药的药剂的悬浮液和溶液制剂。还有，PCT已公开的申请No.WO91/11496(PCT/EP91/00178)描述了1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFC-227)的使用，任选地与其它推进剂成分混合，以用于制备药剂的悬浮性气雾剂制剂。

现在发现，在气雾剂溶液制剂中使用含有HFC和共溶剂的推进剂存在化学稳定性的问题，这方面在现有技术中，以前没有认识到也没有解决。这由于在这样的HFC推进剂/共溶剂体系中，药剂可以与共溶剂和/或存在于体系中的水互相反应而产生分解或降解产物。现在还发现，在HFC推进剂/共溶剂体系中加入一种酸，无机酸或有机酸，可对药物提供必要的化学稳定性。

术语“气雾剂悬浮制剂”是指一种适于气雾给药的一种药物制剂，其中药物悬浮在赋形剂中，呈细微的、分散颗粒状。

术语“气雾剂溶液制剂”是指一种适于气雾给药的一种药物制剂，其中药物和赋形剂是完全溶解的。

术语“稳定气雾剂溶液制剂”是指一种气雾剂溶液制剂，它在时间过程中具有基本化学稳定性。

溴化异丙托品是一种抗胆碱能的支气管扩张药，商品名为“ATROVENT”。这种药剂是以气雾剂悬浮制剂给药，它含有作为推进剂的CFCs混合物(二氯二氟甲烷、二氯四氟乙烷和三氯一氟甲烷)和大豆卵磷脂。

研究表明，溴化异丙托品的稳定气雾剂溶液制剂可以通过将溴化异丙托品溶于含有HFC-134(a)、乙醇和无机酸或有机酸的均匀体系中而制得。特定的类型和加到体系中的酸量将限定酸性的程度，该酸度在制得稳定溶液制剂中是关键的。

因而，本发明提供了稳定气雾剂溶液制剂，它含有一种药物、一种HFC推进剂、一种共溶剂和一种无机酸或有机酸。在推进剂/共共溶剂体系中也可以有少量的水(至多约5％(重量))。

适宜的HFC推进剂是：当与共溶剂混合时形成一种均匀的推进剂体系，其中治疗有效量的药物能够溶解。HFC推进剂必须是毒物学上安全的并且必须具有能使药剂通过加压的MDI给药的蒸汽压。此处，HFC推进剂必须与用于给药的MDI装置(例如，容器、阀门和密封垫圈等)相容。优选的HFC推进剂是1，1，1，2-四氟乙烷(HFC-134(a))和1，1，1，2，3，3，3-七氟乙烷(HFC-227)。(HFC-134(a))特别优选。HFC推进剂的其它实例是HFC-32(二氟甲烷)，HFC-143(a)(1，1，1-三氟乙烷)，HFC-134(1，1，2，2-四氟乙烷)和HFC-152a(1，1，-二氟乙烷)。