[发明专利]药物颗粒

说明书

一般来说本发明涉及药物组合物，更具体地说涉及药物颗粒及制备它们的方法。

制备片剂和其他固体或干燥药物制剂的方法是众所周知的。例如在Gennaro等的标准原文Remington′s PharmaceuticalSciences，1633-1665页(18版，1980，Mack Publ.Co.of East-on，PA，U.S.A)(“Remington′s”)中描述了制备片剂，胶囊，丸剂和它们相关组分的方法。制备片剂的三种方法包括“湿法制粒”，“干法制粒”，和直接压片法。

湿法制粒包括称重组分(包括溶剂)，将其混合，粒化、湿筛，干燥，干筛，润滑，然后把所得掺合物压成片剂。例如见比利时专利No.773,064。此方法一般得到适当均匀性的片剂。

虽然按这些方法制得的粒剂对很多药剂是足够的，但是它们对某些药剂和其应用并不完全合适(如对制备含低剂量强效力甾类化合物的片剂)。

人们发现某些甾类化合物如去氧孕烯从片剂上转移到局部周围环境。如果甾类化合物从片剂上转移不能被阻止，含在剂型中的甾类化合物量可能在相对短时间内下降到所述水平。

本发明中，一种简便、经济而非显而易见的新溶液可以解决这一问题。当甾类化合物和润滑剂溶于有机溶媒，可制备的颗粒表面的薄膜衣(或基质)中就有上述的甾类化合物及润滑剂。令人惊奇的是，薄膜衣阻止了甾体的转移。例如，当使用硬脂酸为润滑剂时，对去氧孕烯来说，被阻转移的结果极佳。这种新型(非转移型)颗粒的优点显而易见，并且这种颗粒可通过测定去氧孕烯从上述颗粒中的转移性质而容易从已有技术中常规颗粒区分。

此项发明还包括颗粒制备方法，这些颗粒在各种情形下，甚至极端条件时，能保留化合物如去氧孕烯。方法的第一步是将内含稀释剂、粘合剂和任选崩解剂的载体混合。载体可在混合器制备，或在其它容器中制备，然后再加入混合器中。另与含载体的容器分开的容器中，甾体、润滑剂及任选的抗氧剂溶于适宜的有机溶媒中。将制备好的溶液转入载体中或载体已不存在时加入到前述的混合器中。这样把载体和溶媒混合，有机溶媒可除去(例如通过蒸发)，混合物料继续混合以形成载甾体的颗粒(即：颗粒中含甾体)。

除去有机溶媒之后，载甾体颗粒可与助流剂如胶态SiO₂混合。

所制得的颗粒具有高度均一性，甾体化合物均匀分布于颗粒中。用颗粒压制的片剂难于分离；此方法也形成了非聚集型药物，它不必使用微粒化材料，是简便、经济的制粒方法。用此颗粒制成的片剂具有良好的溶出速率，整个方法相对易于放大。

各种甾体药物可用于此发明，最好用于本发明组合物和方法中的甾类化合物是雌激素类，孕激素类或两者混合物。它对于非极性甾体药物有特殊意义。

用于本发明孕激素类包括非极性孕激素，尤其优选的是去氧孕烯。

优选的雌激素类有：乙炔雌二醇、乙炔雌二醇-3-甲醚(mestranol)、17-α-乙炔雌二醇3-甲醚、乙基雌醇(ethyl estra-nol)及它具雌激素活性的药物。

按此发明制得的颗粒由a)有薄膜衣载体，最好，b)含稀释剂和粘合剂载体组成。薄膜衣至少由去氧孕烯和一种分布于载体上的润滑剂组成。这些颗粒，和用它们制成的药物剂型，可阻止药物从剂型中转移。例如这里所用的，“转移”包括药物提前释放的任何过程。

按本发明制得的含去氧孕烯的颗粒特征是当贮存于150mbar压力下，70℃，约72小时后，可保留多于90％，最好多于95％，甚至最好97％以上的去氧孕烯。

这种颗粒最好用于制备稳定的固体剂型，如片剂、囊剂、丸剂、糖锭剂或粉剂。包衣双凸片是目前最适宜的剂型。用含去氧孕烯的颗粒制得片剂具有在150mbar压力下，70℃，放置约72小时可保留90％以上，最好95％以上，甚至最好98％以上去氧孕烯的特征。

术语“剂型”和“药用剂型”一般是指适用于人或动物的单剂量自然离散形式，而每一个都含有为达到所需药效计算的预测量活性物质(如雌激素或孕激素)。这样剂型的例子是片剂、胶囊、粉剂和丸剂。

应用颗粒制备不同剂型的组合物和方法对于此技术领域的熟练人员是熟知的。例如，用颗粒压片、装囊、制丸的方法和组合物于Remington′s(P.1633-P.1665)被描述，包衣药物剂型的方法见此参考文献的P.1666-P.1675。

颗粒中和最后在剂型中的甾体浓度取决于甾体的效价、预期用途、及最后的剂型质量。用在剂型中甾类化合物量对本技术领域熟练人员将是周知的。

本发明典型的载体是含稀释剂和粘合剂的基本颗粒，最好载体也能有崩解剂。