[发明专利]酶抑制剂

说明书

本发明涉及异硫脲衍生物、其制备方法、含这些衍生物的医药制剂，以及它们在疾病治疗方面的应用，特别是它们作为一氧化氮合成酶抑制剂的应用。

自20世纪80年代起，人们已知，乙酰胆碱所致的血管舒张同内皮的存在有关，而这种活性被归因于所谓内皮衍化舒张因子（EDRF）的易变性体液因子。一氧化氮（NO）作为血管舒张药的活性，为人们所知已逾百余年，而且NO还是亚硝酸戊酯、三亚硝酸甘油酯及其它硝基血管舒张药的活性组分。近来鉴别出EDRF为NO，这正好同发现NO由酶即NO合成酶用氨基酸L-精氨酸合成的生物化学途经不谋而合。

NO是可溶性鸟嘌吟核苷酸酯（盐）环化酶的内生刺激素，并参与除了内皮依赖性舒张以外的许多生物作用，包括吞噬细胞的细胞毒性和中枢神经系统细胞之间的交流（见Moncada等，Biochemical  Pharmacology，38，1709-1715（1989），及Moncada等，Pharmacological  Review，43，109-142（1991））。现在，人们认为，在许多疾病中，有可能产生过量NO，尤其是涉及系统性低血压（systemic  hypotension）如败血（毒）性休克及用某些细胞素来治疗的疾病。

由L-精氨酸合成NO，可为类似于L-N-单甲基精氨酸（L-NMMA）的L-精氨酸所抑制，因而已有人提议（WO  91/04024及GB-A-2240041）用L-NMMA来治疗败血性休克和其它类型的系统性低血压。除L-NMMA之外，某些其它用于同一目的NO合成酶抑制剂在治疗上的应用，也已在WO  91/04024及EP-A-0446699中提出。

最近已搞清楚，NO合成酶至少有以下三类：

（ⅰ）位于内皮中的一种基本的Ca⁺⁺/调钙蛋白依赖性酶，它在应答受体或物理刺激时释出NO。

（ⅱ）位于脑内的一种基本的Ca⁺⁺/调钙蛋白依赖性酶，它在应答受体或物理刺激时释出NO。

（ⅲ）在血管平滑肌、巨噬细胞内皮细胞及许多其它细胞被内毒素及细胞素活化后所诱导的一种Ca⁺⁺非依赖性酶。这种可诱导性NO合成酶，一旦被表达，即会长期合成NO。

由各种基本的酶所释出的NO，起着服从转导机理的一些生理应答的作用。由可诱导酶产生的NO，则起着克制肿瘤细胞和入侵微生物的细胞毒素分子作用（Wright等，Card.Res.26，48-57（1992）及Moncada等，Pharmacological  Review，43，109-142（1991））。也似乎表明，产生过多NO的不良作用，尤其是病理性血管舒张及组织损伤，有可能主要由可诱导NO的合成酶所合成的NO的作用所引起。

至今，人们所提议供治疗应用的NO合成酶抑制剂，尤其是L-NMMA，不具选择性，它们既抑制基本的NO合成酶，又抑制可诱导的NO合成酶。使用这样一种无选择性的NO合成酶抑制剂，需要非常小心，以免因过度抑制基本的NO合成酶而产生的潜在严重后果，其中包括低血压、血栓形成、CNS毒性及组织损伤。特别是，在将L-NMMA在治疗上应用来医治败血性休克时，已推荐在整个治疗过程中，必须连续监测病人的血压。因此，无选择性NO合成酶抑制剂，在适当注意的前提下具有治疗上的实用性，而在抑制可诱导NO合成酶要比抑制基本的NO合成酶具有大得多的选择性的NO合成酶抑制剂，则在治疗上具有更大的好处，并且大大方便了使用。

异硫脲的制备和生物学性质，已在文献中予以报导（Schroeder，Chem.Revs.，1955，55，181;Doherty等，J.Am.Chem.Soc.，1957，79，5667;以及Brand及Brand，Org.Synth.，1942，22，59;Smirk等，Brit.Med.J.1941，510-11;J.Physiol.，1942，100，474-483;Lancet，1942，301-303;J.Physiol.，1943，101，379-388;Fastier，Brit.J.Pharmacol.，1948，3.198）。我们现已发现，异硫脲是NO合成酶的抑制剂，而且可用于治疗系统性低血压，而且特别可用于治疗败血性休克。除此之外，与基本的NO合成酶相比，这些化合物中的许多化合物都对可诱导NO合成酶具有选择性。