[发明专利]15-脱氧斯普胍呤类似物,其制备方法、组合物、中间体以及在制备药物中的应用

权利要求书

1、一种属于15-脱氧斯普胍呤类似物的化合物，该化合物选自下列一组化合物：

(ⅰ)式(Ⅰ)的化合物其中：

-n等于6或8且

-A为一单键、CH₂基团、CH(OH)基团、CHF基团、CH(OCH)₃基团、CH₂NH基团或CH₂O基团，以及

(ⅱ)它们的加成盐。

2、权利要求1的化合物，其中式Ⅰ中的n等于6。

3、权利要求1的化合物，其中式Ⅰ中的n等于8。

4、权利要求1的化合物，其中式Ⅰ中的A为CH₂O基团。

5、权利要求1的化合物，其中式Ⅰ中的A为CH₂基团。

6、权利要求1的化合物，该化合物为2-[[[4-[[3-(氨基)丙基]氨基]丁基]氨基]羰基氧]-N-[6-[(氨基亚氨基甲基)氨基]己基]乙酰胺及其与无机酸或有机酸的加成盐。

7、权利要求1的化合物，该化合物为N-[4-[[3-(氨基)丙基]氨基]丁基]-N′-[6-[(氨基亚氨基甲基)氨基]己基]丙二酰胺及其与无机酸或有机酸的加成盐。

8、权利要求1涉及的式Ⅰ化合物及其加成盐之一的制备方法，所述方法包括通过与强酸反应以用H置换R₁来使式Ⅶ化合物脱保护，其中n和A的定义如前所指而R₁为烷氧羰基型保护基团。

9、权利要求8的方法，该方法选自下列一组方法：

-方法A，它包含的步骤组成为：

(ⅰ)于0℃至约40℃温度之间，在有羧基活化剂和亲核剂的存在下于有机溶剂中使式Ⅱ的化合物与式Ⅲ的酸或酰氯反应，其比率为1mol化合物Ⅱ对约1mol化合物Ⅲ，而得到式Ⅳ的化合物，其中n等于6或8而R₁为氨基保护基，其中-X为氯原子或OH基团，

-A为单键、CH₂基团、CHF基团、CH(OCH₂C₆H₅)基团、或CH(OCH₃)基团，且

-R₂为直链或支链C₁-C₃烷基或苯基甲基基团，其中R₁、R₂和n的定义如上所指而A为单键、CH₂、CHF、CH(OCH₂C₆H₅)或CH(OCH₃)，

(ⅱ)在有强碱存在下使所得式Ⅳ化合物于有机溶剂中皂化，得到式(Ⅴ)的化合物其中R₁和n的定义如上所指而A为单键、CH₂、CHF、CH(OCH₂C₆H₅)或CH(OCH₃),

(ⅲ)在等同于上述步骤(ⅰ)的条件下用式Ⅵ的胺缩合所得式Ⅴ的化合物，得出式Ⅶ的化合物，其中R₁的定义如上所指，

(ⅳ)若有必要，经催化氢化使其中A为CH(OCH₂C₆H₅)基团的式Ⅶ化合物脱保护以得到其中A为CH(OH)基团的式Ⅶ化合物，

(ⅴ)通过与强酸反应使在步骤(ⅲ)或(ⅳ)中获得的其中A为单键、CH₂、CHF、CH(OH)或CH(OCH₃)的化合物Ⅶ脱保护来去除保护基团R₁，从而得到其中A为单键、CH₂、CHF、CH(OH)或CH(OCH₃)的式Ⅰ化合物的加成盐，及

(ⅵ)若有必要，通过与强碱反应得到呈游离碱形式的所述式Ⅰ化合物，然后由所述游离碱获得其它加成盐；

-方法B，它包括的步骤组成为：

(ⅰ)于0℃至约40℃温度之间，在有羧基活化剂和亲核剂存在下于有机溶剂中使式Ⅵ化合物与式Ⅲ化合物的酸或酰氯反应，其比率为1molⅥ对约1molⅢ，获得式Ⅷ的化合物，其中R₁为如前指出的保护基团，其中-X为氯原子或OH基，

-A为单键、CH₂基团、CHF基团、CH(OCH₂C₆H₅)基团或CH(OCH₃)基团，以及

-R₂为直链或支链C₁-C₃烷基或苯甲基基团，其中R₁和R₂的定义如前所述，而A为单键、CH₂、CHF、CH(OCH₃)或CH(OCH₂C₆H₅)基团，

(ⅱ)在有强碱存在下于有机溶剂中皂化所得式Ⅷ化合物，得出式Ⅸ化合物：其中R₁的定义如前所指而A为单键、CH₂、CHF、CH(OCH₃)或CH(OCH₂C₆H₅)，

(ⅲ)在与上面步骤(ⅰ)等同的条件下用式Ⅱ的胺使所得式Ⅸ所得的化合物缩合，得出式Ⅶ的化合物，其中n等于6或8而R₁的定义如前所指，其中R₁和n的定义如前所指而A为单键、CH₂、CHF、CH(OCH₂C₆H₅)或CH(OCH₃)，

(ⅳ)若有必要，通过催化氢化将其中A为CH(OCH₂C₆H₅)基团的式Ⅶ化合物脱保护，得到其中A为CH(OH)基团的式Ⅶ化合物，

(ⅴ)通过与强酸反应使所得化合物Ⅶ脱保护以得到其中A为单键、CH₂、CHF、CH(OCH₃)或CH(OH)的式Ⅰ化合物的加成盐，及

(ⅵ)若有必要，通过与强碱反应得到呈游离碱形式的所述式Ⅰ化合物，并再由所述游离碱获得其它的加成盐；

-方法C，它包括的步骤组成为：

(ⅰ)在室温(15℃至25℃)下于惰性溶剂中使式Ⅹ碱的NH₂-末端与氯甲酸烷基酯或对称碳酸酯反应，其中R₁为如前定义的保护基团而n等于6或8，

(ⅱ)用式Ⅵ的胺使所得化合物氨解，得出式Ⅶ的化合物，其中R₁的定义如前所指，其中R₁和n的定义如前所指而A为CH₂NH基团，

(ⅲ)通过与强酸反应使所得化合物Ⅶ脱保护，得出其中A为CH₂NH的式Ⅰ化合物加成盐，及

(ⅳ)若有必要，通过与强碱反应获得呈游离碱形态的所述式Ⅰ化合物，并再由所述游离碱获得其它加成盐；和

-方法D，它包括的步骤组成为：

(ⅰ)在反应介质的回流温度下于惰性有机溶剂中使式Ⅵ化合物与式Ⅲ′的碳酸酯反应，其比率是1molⅥ对1molⅢ′，得出式Ⅷ的化合物，其中R₁为如前所指的保护基，其中-R₂为直链或支链C₁-C₃烷基或苯基甲基基团，其中R₁和R₂的定义如前所指而A为CH₂O基团，

(ⅱ)在有强碱存在下或通过催化氢化，于有机溶剂中使所得式Ⅷ化合物脱保护，得出式Ⅸ的化合物：其中R₁的定义如前所指而A为CH₂O，

(ⅲ)于0℃至约40℃温度之间，在有羧基活化剂和有亲核剂存在下，于有机溶剂中使所得式Ⅸ化合物与式Ⅱ的胺缩合，其比率为1molⅨ对1molⅡ，得出式Ⅶ化合物，其中R₁的定义如前所指而n等于6或8，其中R₁和n的定义如前所指而A为CH₂O，

(ⅳ)通过与强酸反应使所得化合物Ⅶ脱保护，得出其中A为CH₂O的式Ⅰ化合物的加成盐，及

(ⅴ)若有必要，通过与强碱反应获得呈游离碱形式的所述式Ⅰ化合物，并再由所述游离碱获得其它加成盐。