[发明专利]15-脱氧斯普胍呤类似物,其制备方法、组合物、中间体以及在制备药物中的应用

说明书

本发明涉及与15-脱氧斯普胍呤(15-deoxyspergualin)结构相关的新型化合物。还涉及其制备方法以及其用作免疫抑制剂的治疗用途。

已知15-deoxyspergualin为spergualin的衍生物，而后者为一种由Baoillus Laterosporus培养物分离的抗生素。15-deoxysper-gualin在首次被研究时就显现出抗肿瘤活性；此后，其免疫抑制活性方面的研究尤为突出。

在此方面，特以下面的文献引为参考：G.DICKNEITE,“15-Deoxyspergualin：从白细胞郁滞到免疫抑制”，Behring Inst.Mitt.,No.82,231-239(1988)；G.DICKNEITE,“(±)-15-Deoxy-spergualin对实验性移植和免疫药理学行为模式的影响”，BehringInst.Mitt.,No.80,93-102(1986)；以及K.NEMOTO,“致死鼠性移植物与宿主病中的Deoxyspergualin”,Transplantation vol.51,712-715,No.3,Maroh 1991。

尽管15-deoxyspergualin在免疫抑制方面确有活性，但其不具有满意的化学稳定性。因此为获得更稳定的衍生物，人们作了一些尝试，特别是通过用各种α-或ω-氨基酸来取代deoxyspergualin的α-羟基甘氨酸残基。

在此方面，特将R.NISHIZAWA的“spergualin类似物的合成和生理活性”，J.Antibiotics 1988,42(11),1629-1643和EP-A-0105193引为参考。

本文提出的新型15-deoxyspergualin类似物与EP-A-0105193中提出的产物在结构上不同，其化学稳定且在免疫抑制方面比现有技术的已知产物具有更高的稳定性。

从化学结构的角度看，本发明产物与现有技术已知产物之间的明显区别在于使连接胍己基或胍辛基残基的CO-NH键转化为中心氨基酸。

本发明的15-deoxyspergualin类似物选自下列化合物：

(ⅰ)式Ⅰ的化合物其中：

-n等于6或8且

-A为一单键、CH₂基、CH(OH)基、CHF基、CH(OCH)₃基、CH₂NH基或CH₂O基，以及

(ⅱ)其加成盐。

本发明还提出了制备式Ⅰ化合物及其加成盐的方法，所述方法包括将下式化合物脱保护，特别是借助强酸来用H置换R₁，其中n和A的定义如上所指而R为胺基的保护基。

为制备欲用于抵抗免疫缺陷的治疗所需的药物，本文还提出了选自由式Ⅰ化合物和其无毒性加成盐所构成物组的免疫抑制物质的用途。

最后，为制备欲用于治疗疟疾的药物，提出了选自由式Ⅰ化合物和其无毒性加成盐所构成的一组化合物的用途。

当然，在这类用途中，活性成分以治疗的有效量存在。

加成盐被认为是指由无机酸或有机酸与式Ⅰ化合物反应获得的酸加成盐。较佳的成盐用无机酸为盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸。较佳的成盐用有机酸为富马酸、马来酸、甲磺酸、草酸、柠檬酸和三氟乙酸。

采用常规的反应机制(诸如形成酰胺键)，且特别是采用已知的肽化学方法，可通过已知方法本身来制备式Ⅰ化合物。

如上所述，本发明提出的制备方法包括使式Ⅶ的化合物脱保护。

从实际看，每个欲被氢原子置换的R₁保护基团将成为肽合成领域中已知的用来临时保护未被完全取代的“氨基”官能团的氧化羰基型基团。适用于这一用途的保护基团与其常规的缩写形式一起给出：

Adoc=金刚烷氧基羰基

Aoc=t-戊氧基羰基

Boc=t-丁氧基羰基(另一命名：(1,1-二甲基乙氧基)羰基)

Fomc=9-芴基甲氧基羰基

Foc=糠氧基羰基

Iboc=异冰片氧基羰基

Z=苄氧基羰基

Z(p-Cl)=p-氯代苄氧基羰基

Z(p-OMe)=p-甲氧基苄氧基羰基

在这些本文以下将称作“氨基保护”基的基团中，本发明的优选R₁基团为Boc基团。

再从实际看，制备式Ⅰ化合物或其一种加成盐的方法选自下面一组方式：