[发明专利]１７，２０－环氧孕甾烷衍生物及其制法和用于制备可的松衍生物及其中间体

说明书

本发明的目的涉及新的17，20-环氧孕甾烷衍生物，它们的制备，它们在制备可的松衍生物中的应用及其中间体。

USP 2,813,860描述了活性的17，20-环氧-20-氰基-3，20-二醇甾族化合物的合成，所用方法是一种与本申请方法不同的方法，不同之处在于上述对比文献的方法以17α-卤代-20-酮基甾族化合物为起始原料。其中没有提供环氧官能团的构型。

因而，本发明的一个目的是涉及式(I)化合物：其中R表示氧代基或β-羟基而环A和B表示下列残基：或其中K表示氧代基或下式氧代基的保护基：或n为2或3而R₁表示醚或酯残基，K′表示氧代基或肟、腙或缩氨基脲类保护基而波状线表示异构体混合物。

当R₁表示醚残基时，其可以是本领域技术人员已知的用于保护此结构式中3-位的任何残基，特别是含1-6个碳原子的烷基、含3-8个碳原子的烷氧基-烷氧基烷基、含6-10个碳原子的芳基或含7-12个碳原子的芳烷基。

当R₁表示烷基时，其可以是例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基。

当R₁表示烷氧基烷氧基烷基时，其可以是例如甲氧基乙氧基甲基。

当R₁表示芳烷基时，其可以是例如苄基或苯乙基。

当R₁表示芳基时，其可以是例如苯基或取代的苯基，特别是被一个或多个烷基取代的苯基。

当R₁表示醚残基时，其也可以是甲硅烷基化的基团，例如三烷基甲硅烷基如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基或者也可以是例如三芳基甲硅烷基如三苯基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基如二苯基叔丁基甲硅烷基。

当R₁表示酯残基时，其可以是本领域技术人员已知的可保护此结构式中3-位的任何残基，特别是-COR₁残基，R₁为如上所定义的烷基，芳基或芳烷基。

当K¹表示肟或缩氨基脲类保护基时，其可以是例如式＝N-OX残基，其中X表示氢原子、含1-6个碳原子的烷基优选甲基、含1-10个碳原子的酰基优选乙酰基或苯甲酰基或含6-12个碳原子的芳基，或者式＝N-NH-CO-Y残基，其中Y表示氨基或下式基团Z₁、Z₂和Z₃表示含1-6个碳原子的烷基或者与氮原子一起形成一个吡啶基而Hal表示卤原子，优选氯或溴原子。

具体地是本发明的一个目的是涉及相应于式(I₁)的如上所定义的化合物：其中R的意义如上所定义而环A₁和B₁表示下列残基：或其中n和R₁的意义如上所定义而K₁和K′₁表示如上所定义的氧代基团的保护基并且更具体地是涉及相应于式(I′₁)的化合物：其中R和n如上所定义。

本发明的一个具体的目的还涉及相应于式(I₂)的如上所定义的化合物：其中R的意义如上所定义。

本发明的一个目的还涉及如上所定义的式(I)化合物的制备方法，其特征在于保护式(II)化合物的3-位酮官能团，其中虚线表示任意的另一个碳-碳键，以得到式(III)化合物：其中A₁和B₁如上所定义，将其用式(IV)氰基乙酸烷基酯处理：

         N≡C-CH₂-CO₂R₂           (IV)其中R₂表示含1-6个碳原子的烷基，以得到式(V)化合物：其中R₂、A₁、8₁和波状线如上所定义，将其用环氧化剂处理以得到式(VI)化合物：将其中的酯官能团还原以得到式(I_1a)化合物：如果需要，将其中11-位酮官能团还原以得到式(I_1b)化合物：如果需要，将式(1_1a)和(I_1b)化合物3-位酮官能团脱保护以得到如上所定义的式(1₂)化合物。