[发明专利]1-β-甲基-2-硫醇取代的碳代青霉烯衍生物

说明书

本发明涉及用下列通式（Ⅰ）表示的新的1-β-甲基-2-硫醇取代（thiolic）的碳代青霉烯（carbapenem）衍生物：

在通式（Ⅰ）中，R¹表示氢或阴离子;当R¹是氢时，R²表示2-羟乙基氨基，3-羟丙基氨基，2-（R）-羟丙基氨基，2-（S）-羟丙基氨基，2-（R）-羟丁基氨基，2-（S）-羟丁基氨基，4-羟丁基氨基，1-羟甲基丙基-（R）-氨基，1-羟甲基丙基-（S）-氨基，5-羟戊基氨基，1-异丙基-2-羟乙基-（R）-氨基，1-异丙基-2-羟乙基-（S）-氨基，6-羟己基氨基，1-（1-甲基丙基）-2-羟乙基-（S）-氨基，1-（2-甲基丙基）-2-羟乙基-（R）-氨基，1-（2-甲基丙基）-2-羟乙基-（S）-氨基，2-（1，3-二羟基丙基）氨基，2，3-二羟基丙基氨基，N-（4-羟基哌啶子基），N-（2-羟甲基哌啶子基），N-（2-羟乙基哌啶子基），N-（3，3-二甲基哌啶子基），N-（3-甲基哌啶子基），N-（1，2，5，6-四氢化吡啶基），N-（2-羟甲基吡咯烷基（pyrrolidino）），N-高哌啶子基，N-噻唑基，N-硫代吗啉基或N-（3-羟甲基噻唑基）;当R¹是阴离子时，R²表示下列通式（1）的N-（S-烷基硫代吗啉鎓）或下列通式（2）的N-（S-烷基噻唑鎓）阳离子：

（在上述通式（1）和（2）中，R³表示甲基或C₂-C₄的低级烷基）。

在作为本发明主题化合物的碳代青霉烯抗菌素中已知的化合物是抗菌的沙纳霉素，它是通过培育特异性链霉菌属类制备的，并具有抗格兰氏阳性和格兰氏阴性两种细菌的活性。（参见Kahan等人的美国专利3，950，357）。但是，这种化合物具有被称为脱氢肽酶（DHP-1）的酶分解的缺点，并由此降低了这种化合物的作用。

为了解决上述问题，MERCK  and  Co.，Inc.建议了一种将名为Cilastatine的DHP-1酶的抑制剂和消纳霉素一起使用的方法（参见欧洲专利48，301），但是对于Cilasta  tine和消纳霉素这种复合物的使用仍存在有问题。

因此，针对上述问题，本发明的发明人进行了长期的研究以提供对于DHP-1酶稳定的碳代青霉烯抗菌素并且已合成制得了在碳代青霉烯环上具有β-甲基的新的1-β-甲基-2-硫醇取代的碳代青霉烯衍生物（Ⅰ）。本发明的发明人还发现这种新化合物对DHP-1酶十分稳定并对格兰氏阳性和格兰氏阴性两种微生物都十分有效，尤其是对具有强抗药性的被称之为绿脓杆菌的病菌具有突出的效果，这种效果是由于在1-β-甲基-碳代青霉烯衍生物（Ⅰ）中β-甲基对碳代青霉烯环的有效保护。

在本发明中，在通式（Ⅰ）的1-β-甲基-2-硫醇取代的碳代青霉烯衍生物中的碳代青霉烯环具有4个手性碳原子，因而其旋光异构体构型数最多可达16（＝2⁴）。在这些旋光异构体构型中特别是用下列通式表示的（1R，5S，6S，8R）-构型具有优异的体内活性。

在本发明的1-β-甲基-2-硫醇取代的碳代青霉烯衍生物（Ⅰ）中，碳代青霉烯环2-位上取代的硫醇衍生物也具有根据不同情况产生的旋光异构现象并且其旋光异构体的构型数最多可达4（＝2²）。在这些旋光异构体构型中，特别是用下列通式表示的（3S，5S）-构型具有突出的体内活性。

本发明的1-β-甲基-2-硫醇取代的碳代青霉烯衍生物（Ⅰ）可以由例如下列的各反应步骤来制备：

（1）在碱存在下，作为起始物的化合物（Ⅱ）与氯代磷酸二苯酯或三氯甲磺酸酐反应制备化合物（Ⅲ）的步骤。

（在上述通式（Ⅱ）和（Ⅲ）中，P¹表示-COOH保护基团和X表示-OPO（OPh）₂或-OSOOCF₃）。

（2）通过上述的化合物（Ⅲ）在碱存在下与具有下列通式（Ⅳ）的硫醇衍生物的反应制备具有下列通式（Ⅴ）的保护的碳代青霉烯的步骤，

（在上述的通式（Ⅳ）和（Ⅴ）中，R²如通式（Ⅰ）中的定义和P²表示胺保护基团）。