[发明专利]醇或醛衍生物及其应用

说明书

本发明涉及含有醇或醛衍生物的组织蛋白酶L抑制剂和骨吸收抑制剂，或其作为活性成分的盐。

骨质疏松是一种包括因超过一定程度的定量骨减少所引起之某些症状或危险的病理状态或疾病。主要症状是脊椎后凸，背腰部骨、椎骨体、股骨颈、桡骨下端、肋骨、肱骨上端及其他骨的骨折。在正常骨组织中，不断地发生骨破坏，但骨形成和吸收之间有着良好的平衡;成骨细胞和破骨细胞在骨形成和骨吸收中分别起着关键性作用。在这种平衡受损之后，骨吸收超过骨形成，导致定量骨减少。因此可期望用抑制骨吸收的药物来预防和治疗骨质疏松。传统方法中，已使用骨吸收抑制剂，如雌激素和降钙素治疗骨质疏松。然而，由于病人的限制或不确定的效益，在某些病例中这些治疗剂没有达到令人满意的疗效。因此需要找到一种新的有利于骨吸收的预防/治疗方法。

最近已表明，在有吸收过程中由破骨细胞分泌的组织蛋白酶L整体上参与分解胶原蛋白（一种骨支持蛋白质）。因此可以推测，可通过抑制组织蛋白酶L活性来防止由于骨吸收而出现的骨胶原蛋白分解，以其作为一种适用于预防和治疗骨质疏松的方法。例如已知在日本专利公开号304074/1990、304075/1990和304085/1990中描述的那些环氧琥珀酸衍生物即表现有组织蛋白酶L抑制作用。

已知抑酶醛肽（Leupeptin）和抗痛素（antipain）可抑制蛋白酶活性，并已由氨基酸合成了作为醛衍生物的各种化合物。例如，在Biochemical    and    Biophysical    Research    Communications，Vo1.49，P.343（1972）中公开了作为胰凝乳蛋白酶抑制剂的乙酰-Leu-Leu-色氨醛、乙酰-Leu-Leu-苯丙氨醛等。PCT国际申请WO8400365中公开了作为胰凝乳蛋白酶抑制剂和肌营养不良治疗药物的肽衍生的苯丙氨醛和色氨醛衍生物。另外，PCT国际申请WO9214696和WO9204045中分别公开了肽衍生苯丙氨醛衍生物的抗HIV活性和N-乙酰色氨醛的CCCK（肠促胰酶肽）拮抗剂活性。EP-A2-0504938公开了使用基于其低血钙效应而将肽醛衍生物用于预防或治疗骨病。

然而，如上述专利出版物中公开的，上述环氧琥珀酸衍生物不仅抑制组织蛋白酶L，而且还抑制其他蛋白酶，因此作为骨质疏松的预防/治疗药物它们缺乏实用性。而且，在上述有关肽衍生物的文献中没有公开组织蛋白酶L抑制活性。

本发明人试图开发一种显示选择性抑制组织蛋白酶L和直接作用于骨以抑制骨吸收普遍适用的药物，并发现了由下列通式（Ⅰ）代表的醇和醛衍生物显示有潜在的组织蛋白酶L抑制作用，并且可直接作用于骨以极好地抑制骨吸收。本发明人基于这一发现进行了进一步的研究，并进而发展了本发明。

因此，本发明涉及：

（1）含有下列式化合物的组织蛋白酶L抑制剂或其盐;

其中R¹是氢原子或可被取代的芳烷基、杂环烷基或低级烷基基团;R²和R³各自是氢原子或可被取代的烃残基;R⁴是可被取代的烷酰基、磺酰基、碳酰氧基、氨基甲酰或硫代氨基甲酰基基团;X是式：-CHO或-CH²OB（其中B是氢原子或羟基的保护基团）;m和n各自是0或1的整数;条件是当R¹是未被取代的低级烷基、芳烷基或甲基硫代乙基基团，R²和R³各自是低级烷基或芳烷基基团，X是CHO，m是1且n是0或1时，R⁴是被芳基取代的烷酰基基团、被具有9个以上碳原子的芳基或低级烷基取代的磺酰基基团，或可被取代的氨基甲酰或硫代氨基甲酰基基团。

（2）含有式（Ⅰ）化合物的骨吸收抑制剂或其盐，

（3）式（Ⅰ）的化合物或其盐，

（4）（3）的化合物，其中R¹是吲哚基-低级烷基，

（5）（3）的化合物，其中R¹是萘基-低级烷基，

（6）（3）的化合物，其中R¹是苯基-低级烷基，

（7）（3）的化合物，其中R¹是氢或低级烷基，

（8）（3）的化合物，其中R²是分支低级烷基，

（9）（3）的化合物，其中R²是苯基-低级烷基，

（10）（3）的化合物，其中R³是分支低级烷基，

（11）（3）的化合物，其中R³是氢，