[发明专利]阿凡曼菌素衍生物、其制备方法及应用以及含有该衍生物的药物组合物

说明书

本发明涉及新的抗寄生虫剂，涉及米尔倍霉素(米柏霉素)和阿凡曼菌素(奥佛麦菌素)以及它们的制备方法和组合物。

阿凡曼菌素为一组广谱抗寄生虫剂，以前称之为C-076化合物。它们是在需氧条件下在含无机盐及可吸收碳源和氮源的含水营养介质中通过发酵微生物Streptomyces avermitilis菌株而制成的。组成C-076复合物的八个单独组分的分离和其化学结构在英国专利说明书1573955中有详细的叙述。

C-076复合物包括八种不同但密切相关的化合物，描述为C-076A1a、A1b、A2a、A2b、B1a、B1b、B2a、B2b。“a”系列化合物指的是天然阿凡曼菌素，其中25-取代基为(S)一仲丁基，“b”系列指的是其中25-取代基为异丙基的化合物。定义“A”和“B”指的是其中5-取代基分别为甲氧基或羟基的阿凡曼菌素，数字“1”指的是其中双键在22-23位的阿凡曼菌素，和数字“2”指的是没有22-23双键而是在22-位具有氢原子和在23-位具有羟基的阿凡曼菌素。

在我们的欧洲专利申请0214731、0284176、0317148、0308145、0340832、0335541、和0350187中，叙述了与阿凡曼菌素有关，但25-位的基团不同于英国专利说明书1573955公开的原始阿凡曼菌素化合物的异丙基或(S)仲丁基的化合物的制备方法。过样的化合物可在有机酸或其衍生物的存在下通过发酵Streptomyces avermitilis的特定菌株制备。这些阿凡曼菌素的制备在Journal of Antibiotics(1991),44,NO.3,pp357-365中叙述。

米尔倍霉素形成另一组相关的大环内酯类，其不同于阿凡曼菌素之处在于缺少接在C-13位的糖残基。这些化合物的实例在UK专利1390336、和EP专利公开170006、254583、334484和410615中述及。除这些发酵产物外，大量的出版物还叙述了由这些发酵产物半合成衍生的化合物，其中许多具有有用的抗寄生虫活性。部分此类化学在Macrolide Antibiotics,OmuraS.,Ed.,Academic Press,New York(1984)和由Davis,H.G.,Green,R.H.在Natural Product Reports(1986),3,87-121和在Chem.Soc.Rev.,1991,20,271-339中有综合叙述。

已经发现由已知阿凡曼菌素以及阿凡曼菌素衍生物衍生合成的某些化合物具有意想不到的有益生物性质。

根据本发明的一个方面，提供了式Ⅰ化合物：其中22-23位的虚线表示一任意的键，或者该键存在而R¹不存在，或者该键不存在而R¹是H、OH、氧代或被C₁-C₈烷基选择取代的肟基，R²是C₁-C₈烷基、C₂-C₈链烯基或C₃-C₈环烷基，或是含有硫或氧原子的3-到6-元杂环，所说的杂环可为饱和的或完全或部分不饱和的，并可选择性的被1个或多个C₁-C₄烷基或卤原子取代，R³是H或OH，和R⁴是H或可在体内水解生成其中R⁴为H的化合物的基团，R⁵是OH，被可在体内水解生成其中R⁵为OH的化合物的基团选择取代，及R⁶是H或C₁-C₄烷基，或R⁶是H和R⁵是氨基，它可被至少一个选自C₁-C₈烷基和酰基(可为烷酰基)的基团选择取代。