[发明专利]2-卤代-吡啶衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及一种新的制备2-卤代-吡啶衍生物的方法以及用于此方法的新的中间产物。

已知，如果将相应的吡啶1-氧化物与磷酰氯（参照Chem.pharm.Bull.36（1988），2244-2247;和EP-A  324174/LeA 25745）、含氯磷酸衍生物（参照EP-A  370317/LeA 264  29）、酰氯（参照  EP-A  438691/LeA  27429）、磺酰氯（参照EP-A  463464/LeA  27658）或其它氯化剂（参照EP-A  439745/LeA 27472）反应可得到2-卤代-吡啶衍生物，如果适宜在碱性有机氮的化合物存在下进行。

但这些方法所达到的产率以及因此所得产物的质量在许多情况下并不令人满意，产物中经常含有大量异构体。

其中首先将3-甲基-吡啶1-氧化物与有机氮碱反应得到1∶1可被分离出的加合物，然后将后者与氯化剂反应制备2-氯代-5-甲基-吡啶的方法是以前尚未公开的在先专利申请的主题（参照DE-P  4204920/LeA 28939）。

现已发现用下述方法可以好的产率和优良的质量得到通式（Ⅰ）的2-卤代-吡啶衍生物：

其中

X  表示卤素，和

Y  表示卤素、硝基、甲酰基、氰基、羧基、氨基甲酰基、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、二烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基，

条件是除了其中X表示氯和Y同时表示甲基的化合物以外，此方法包括在第一步，如果适宜在稀释剂存在下，将下列通式（Ⅱ）的吡啶1-氧化物：

其中：

Y具有上述意义，

与有机氮碱A和亲电子化合物反应，得到下列通式（Ⅲ）化合物：

其中

A  表示有机氮碱基团

Y  具有上述意义，和

Z^-表示由亲电子化合物形成的阴离子，

如果适宜，分离出式（Ⅲ）化合物作为粗产物或者如果适宜可进一步纯化，

在第二步中，如果适宜在烷基卤存在下以及如果适宜在稀释剂存在下，于10℃和150℃之间的温度下将这些化合物与卤化剂反应。

令人惊奇地是，利用本发明的方法可以以高产率和显著提高的异构体纯度得到式（Ⅰ）2-卤代-吡啶衍生物（与已知方法相比）。未反应的式（Ⅲ）中间产物还可以在此方法中再次使用。

因此，本发明方法极大地丰富了现有技术。

本发明方法优选涉及式（Ⅰ）化合物的制备方法，式（Ⅰ）中

X  表示氟、氯、溴或碘，和

Y 表示氟、氯、溴、碘、硝基、甲酰基、氰基、羧基或氨基甲酰基，或者表示任意地被氟、氯或溴取代的（一至三取代）或被C₁-C₄-烷氧基取代的（一或二取代）C₁-C₄-烷基，或表示C₁-C₄-烷氧羰基、C₁-C₄-烷基氨基-羰基或二-（C₁-C₄-烷基）氨基羰基。

本发明方法特别涉及式（Ⅰ）化合物的制备方法，式（Ⅰ）中

X  表示氟、氯或溴，和

Y  表示氟、氯、溴、甲酰基、氰基、羧基、氨基甲酰基、乙基、正-或异-丙基、正-，异-，仲-或叔-丁基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、甲氧基甲基、乙氧甲基、正-或异-丙氧基甲基、正-，异-，仲-或叔-丁氧基甲基、二甲氧基甲基或二乙氧甲基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、二甲基氨基羰基或二乙基氨基羰基。

例如，如果在第一步中用3-氟-吡啶1-氧化物作原料，三甲胺作有机氮碱A而光气作亲电子化合物和第二步中用光气作卤化剂，本发明方法的反应过程可通过下列反应式说明：

在本发明制备式（Ⅰ）化合物的方法中，式（Ⅱ）为用作反应原料的具有一般定义的吡啶1-氧化物。

式（Ⅱ）中Y优选或特别具有于本发明制备式（Ⅰ）化合物中所述上述已经定义的优选或特别优选的意义。

式（Ⅱ）反应原料是已知有机化学药品（参照J.Chem.Soc.1959，3680-3683，