[发明专利]新的二环化合物

说明书

本发明涉及新的抑制血小板聚集的二环化合物，包含所述化合物的药用组合物以及使用所述化合物的方法。

据认为，血小板聚集主要是以纤维白原受体或GPⅡb-Ⅲa血小板受体复合体（后者是被称作integrins的粘连受体中的一员）。为媒介的。已频繁发现integrin受体的天然配体是包含Arg-Gly-Asp序列（RGD单一信息氨基酸密码）。Von    Willetrand因子和纤维蛋白原被认为是GPⅡb-Ⅲa受体的天然配体，其主要结构为RGD序列。就其功能而言，这些蛋白质能够结合并交联相邻血小板上的GPⅡb-Ⅲa受体并因此起到聚集血小板的作用。

Fibronection、Vitronection和Thrombospondin是已被证实与GPⅡb-Ⅲa相结合的含RGD的蛋白质。已在血浆中发现Fibronection，是细胞内基体中的结构蛋白。结构蛋白与GPⅡb-Ⅲa之间的结合可能会引起血小板粘附于于受损的血管壁。

与Vitroneetin结合并含RGD序列的线型或环状肽公开于WO89/05150（PCT    US    88/04403）。EP0275748公开了与GPⅡb-Ⅲa受体结合并抑制血小板聚集的线型四肽或六肽和环状六肽或八肽。其它的线型或环状肽在这里引用作为参考的见EP-A0341915。然而，这类抑制剂的肽状结构常常在药物传递、代射稳定性和选择性方面产生问题。不是由天然氨基酸序列构成的fibrinogen受体抑制剂公开于EP-A0372486、EP-A0381033和EP-A0478363。WO    92107568（PCT/US    91/08166）公开了fibrinogen受体拮抗剂，它通过形成单环七元环结构模似RGD序列列中的结构γ-转角。但仍需要一种新的fibringen受体拮抗剂（例如GPⅡb-Ⅲa蛋白质抑制剂），它们能在体内或体外起作用，而且不具有氨基酸序列的肽骨架结构。

本发明公开了新的二环化合物，包括苯并咪唑。这些化合物抑制与GPⅡb-Ⅲa受体的结合并抑制血小板聚集。

本发明的一方面是如下式（Ⅰ）所述的包括取代的六元环与取代的五元环稠合的二环化合物。

本发明也是一种药物组合物，它用于抑制血小板聚集和血块形成，它包括式（Ⅰ）的化合物和药学上可接受的载体。

本发明还是一种方法，用于抑制需用该方法治疗的哺乳动物血小板聚集，该方法包括用有效量的式（Ⅰ）化合物体内给药。

另一方面，本发明提供一种溶解纤维蛋白治疗后抑制哺乳动物动脉或静脉的再闭合的方法，该方法包括将有效量的纤维蛋白溶解剂和式（Ⅰ）化合物体内给药。本发明也是治疗中风、瞬时局部缺血发作、心肌梗塞或动脉粥样硬化的方法。

本发明公开了抑制血小板聚集的二环化合物，新的二环化合物包括五元环稠合芳族六元环，在六元环上具有含氮取代基，在五元环上具有脂族取代基，优选含酸性部分的基团。五六环可包含杂原子，例如氮、氧和硫，六元环可以是碳环或含至多两个氮原子。稠合的6-5环体系据以为易于与GPⅢb-Ⅲa受体很好地相互作用，并使在六和五元环上的取代基侧链定向，使得它们也可以与受体很好地相互作用。

虽然本发明者不想发受到任何特定作用机制的限制，但据以为这些化合物能而抑制纤维蛋白原对与血小板结合的纤维蛋白原受体GPⅢb-Ⅲa的束缚，并可通过假定的RGD结合点的拮抗作用而与其它粘合蛋白质相互作用。

本发明的化合物是式（Ⅰ）的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

A¹至A³形成任何可接近的取代的五元环，它可以是饱和的或不饱和的，任选地包含至多两个选自O、S和N的杂原子，其中S和N可任选地被氧化;

D¹至D⁴形成任何可接近的取代的六元环，任选地包含至多两个氮原子;

R至少是一个选自R⁷或Q-C_1-4烷基、Q-C_2-4链烯基、Q-C_2-4炔基、Q-C_3-4氧化链烯基或Q-C_3-4氧代炔基、Q-C_1-4氨基烷基、Q-C_3-4氨基链烯基或Q-C_3-4氨基炔基，任选地被任何可接近的一个或多个R¹¹或R⁷的结合所取代;