[发明专利]治疗肿瘤疾病组合物的用途

说明书

本发明涉及作为HIV天冬氨酸蛋白酶（如HIV-1或HIV-2蛋白酶）抑制剂的所述化合物及基盐，尤其是其可药用盐在治疗肿瘤和制备用于预防、尤其是治疗肿瘤的药物组合物中的用途，还涉及使用这些化合物及相应的药物组合物治疗肿瘤的方法。

下列文献尤其描述了上述HIV天冬氨酸蛋白酶，例如由HIV-1或HIV-2得到的HIV-1或HIV-2蛋白酶的抑制剂及其盐和其制备，据信HIV-1或HIV-2被认为且被描述为引起AIDS的致病菌，这些文献是本发明申请者的欧洲专利申请，申请号92810678.0，公开号EP    0532466（1993年3月17日公开）；New    Jersey的Merck&Co.，Inc.的欧洲专利申请，申请号89303539.4，公开号EP0337714（1989年10月18日公开）；New    Jersey的Merck    &    Co.，Inc.的欧洲专利申请，申请号89308555.5，公开号EP    0356223（1990年2月28日公开）；New    Jersey的Merck    &    Co.，Inc.的欧洲专利申请，申请号90313848.5，公开号EP0434365（1991年6月26日公开）；本发明申请者的欧洲专利申请，申请号91108828.4，公开号EP    0459465（1991年12月4日公开）或本发明者的欧洲专利申请，申请号89810923.6，公开号EP    0374098（1990年6月20日公开）。在这些申请中没有一个建议了本发明的用途。上述后两份申请的英文文本对应于南非专利ZA    91/4136（1992年2月26日授权）和ZA    89/9558（1990年8月29日授权）。上述专利申请引入本文作为参考；尤其包括其中提及的单一化合物在此引入用以描述本发明的用途。羟基酯化的化合物也是可行的，例如被低级链烷酰基如乙酰基酯化，或尤其是被低级烷氧基-低级烷氧基-低级链烷酰基或低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷氧基-低级链烷酰基酯化（这些化合物可以通过游离化合物与激活的或当即激活的低级烷氧基-低级烷氧基-低级链烷酸或低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷氧基-低级链烷酸，如该酸的氯化物反应来制备，所述酸的氯化物可通过如在二氯甲烷中用1-氯-N，N-2-三甲基-1-丙烯胺，在约0℃下制得，然后在吡啶存在下，酰氯（如经蒸发浓缩分离后的）与具有一游离羟基的相应HIV天冬氨酸蛋白酶抑制剂在二噁烷中反应）。

优选那些式I化合物，或当有成盐基团存在时的这些化合物的盐，或这些化合物的羟基保护的衍生物或其盐，

其中

R₁是氢；低级烷氧羰基；杂环羰基；未取代的或被多至三个相互独立地选自于氟、卤代低级烷基，低级链烷酰基、磺基、低级烷基磺酰基和氰基的基团取代的苄氧羰基；其中杂环是通过碳原子连接的杂环氧羰基；其中相连的羰基被硫羰基取代的上述羰基中的一个；杂环基磺酰基；低级烷基磺酰基；或N-（杂环基-低级烷基）-N-低级烷基；-氨基羰基；

B₁是一个价键或一个N-端与R₁相连且C-端在携有R₂-CH₂-的碳原子上与氨基相连的α-氨基酸二价残基，

R₂和R₃各自独立地是其它苯基或环己基，这些基团是未取代的或被一至三个相互独立地选自于羟基、低级烷氧基、卤素、卤代低级烷基、磺基、低级烷基磺酰基、氰基和硝基的基团取代的，

A₁是连接-C=0和A₂间的键或是一个N-端与-C=0基相连且C-端与A₂相连的α-氨基酸二价残基，

A₂是一个N-端与A₁相连且C-端与NR₄R₅基相连的α-氨基酸二价残基，或者

A₁与A₂一起形成一个二肽的二价残基，该残其的中央酰胺键是被还原的且其N-端与-C=O基相连、C-端与NR₄R₅基相连，及

R₄和R₅与相连的氮原子一起形成未取代的或取代的硫代吗啉代或吗啉代，