[发明专利]含取代的硫杂环烯并[3,2－b]吡啶的药物组合物的制备方法

说明书

本发明是关于某些取代的硫代环烯并[3,2-b]吡啶，这类化合物具有心血管、止喘，抑制支气管痉挛、抑制胃分泌、细胞保护和抑制血小板聚集的活性，能有效的用作为钙通道拮抗剂。此外，它们也能有效地用于治疗胃肠道运动过强和腹泻等方面。本发明还涉及到这些化合物和其组合物的制备方法，使用方法和新颖的中间体。

美国专利4,285,955号和美国专利4,483,985号(为前一专利的分案申请)公开了在简单的二氢吡啶上的无环砜取代，该二氢吡啶具有钙通道拮抗剂活性。但是该化合物在化学性质上不同于本发明化合物。

在化学会杂志，Perkin Trans.2,1392-7(1974)上，G.P.A.Pagani公开了10-苯基-2H-硫代吡喃并[3,2-b]喹啉，然而这些化合物却不是钙通道拮抗剂。

美国专利4,532,248号公开了很宽一类的二氢吡啶,其中包括与二氢吡啶核稠合的环状砜，该类的全部化合物都有强心活性。而本发明的化合物不同于美国专利4,532,248号申请的化合物，是具有药理活性的强的钙通道拮抗剂。

本发明的主题是如下通式的取代硫代环烯并[3,2-b]吡啶或其可药用的酸加成盐：式中n为1至12的一个整数；R₁为氢，氨基，烷基，囟代烷基或CH₂OR₂；R₂为含有1-8个碳原子的直链或支链烷基，含3-7个碳原子的环烷基，或至少2个碳原子的亚烷基-X，其中X代表烷氧基、羟基，囟素，对-甲苯磺酰氧基，甲磺酰氧基，氨基，吡啶基或-NR₄R₅，其中R₄和R₅可相同也可不同，它们选自氢，烷基，环烷基，苯基，苄基，苯乙基，或者R₄，R₅和连接它们的氮原子形成5,6或7元杂环，杂环可任意地含有氧或硫原子或另外的氮原子，或所述的杂环可以与苯环稠合，诸如二氢吲哚，异二氢吲哚，四氢喹啉或四氢异喹啉，在所说的杂环是哌嗪并的情况下，所述哌嗪并在4位可以被R₆取代基任意取代，R₆选自烷基，环烷基，苄基，或由烷氧基，囟素，烷基，硝基或三氟甲基取代的苯基；R₃为2-比啶基，3-吡啶基，被1或多个选自囟素，硝基，烷氧基，烷硫基，氰基，烷氧羰基，二氟甲氧基，三氟甲硫基或烷基磺酰基的基团在2,4,5或6位取代的3-吡啶基；2-噻吩基，3-噻吩基，2,1,3-苯并噁二唑基，2,1,3-苯并噻二唑或被1或多个选自氢，烷基，烷氧基，氰基，烷氧羰基，烷硫基，二氟甲氧基，二氧甲硫基，烷基磺酰基，囟素，硝基或三氟甲基在2至6位上任意取代的苯基。

由于吡啶环中R₃上的基团，使得本发明化合物不对称，因此存在光学对映体，这也构成本发明的一部分。能用本领域的技术人员已知的方法分离该对映体，例如分级重结晶出对映性纯酸的非对映盐。另外，可在Pirkle柱里用色谱法分离该对映体。

本发明还包括一种制备通式Ⅰ化合物的方法，在下面将详细公开本方法。

本发明还包括一些中间体和其制备方法。

本发明优选的化合物为：

1)2,3,4,7-四氢-5-甲基-7-(3-硝基苯基)-1,1-二氧代噻吩并[3,2-b)吡啶-6-羧酸乙酯。

2)2,3,4,7-四氢-5-甲基-7-(3-硝基苯基)-1,1-二氧代噻吩并[3,2-b]吡啶-6-羧酸N,N-二甲氨基乙酯。

3)2,3,4,1-四氢-5-甲基-7-(3-硝基苯基)-1,1-二氧代噻吩并[3,2-b]吡啶-6-羧酸N-苄基-N-甲氨基乙酯。

4)3,4,5,8-四氢-6-甲基-8-(3-硝基苯基)-1,1-二氧代-2H-硫代-吡喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸乙酯。

5)3,4,5,8-四氢-6-甲基-8-(3-硝基苯基)-1,1-二氧代-2H-硫代吡喃并[3,2-b)比啶-7-羧酸N,N-二甲氨基乙酯。

6)3,4,5,8-四氢-6-甲基-8-(3-硝基苯基)-1,1-二氧代-2H-硫代吡喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸N-苄基-N-甲氨基乙酯。

7)3,4,5,8-四氢-6-甲基-8-(2,3,4,5,6-五氟苯基)-1,1-二氧代-2H-硫代吡喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸N-苄基-N-甲氨基乙酯。