[发明专利]取代的吡咯类化合物及其制法、药物组合物和用途

说明书

本发明涉及取代的吡咯类化合物。更具体地说，本发明涉及通式I的化合物及式I的酸性化合物与碱形成的可药用盐和式I的碱性化合物与酸形成的可药用盐。其中，R¹代表低级烷基、低级环烷基、芳基或低级芳烷基；R²代表氢、芳基或低级烷基，所述芳基和烷基可任意被羟基、酰氧基、氨基、单(低级烷基)氨基、二(低级烷基)氨基、羧基、低级烷氧羰基或氨基羰基取代；m和n代表1或2。

一些吲哚基取代的吡咯类化合物是已知的(参见：EP 0470490A1和CA Vol.118，no.38722e)。但它们的活性并不是在所有方面总是令人满意的。

本发明的目的是式I化合物及其上述盐本身和式I化合物及其盐作为治疗活性物质；所述化合物及其盐的制备方法和用于所述方法中的新的中间体；含有所述化合物或其盐的药物和这些药物的制备；所述化合物和其盐在防治疾病方面的用途，特别是防治炎性疾病、免疫疾病、肿瘤、支气管肺病、皮肤病和心血管疾病，治疗哮喘、艾滋病或糖尿病并发症或用于刺激毛发生长，或者用于制备一种药物以防治炎性疾病、免疫疾病、肿瘤、支气管肺病、皮肤病和心血管疾病或防治哮喘、艾滋病或糖尿病并发症或刺激毛发生长。    

在此单独或组合使用的术语“低级烷基”是指直链或支链的含有1～6个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。单独或组合使用的“低级烷氧基”是指经一个氧原子连接的如前所定义的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基等。术语“低级环烷基”是指含有3～6个碳原子的环烷基，即环丙基、环丁基、环戊基和环己基。术语

“芳基”是指未取代的苯基或带有一个或多个选自(例如)卤素、低级烷基和低级烷氧基的取代基的苯基，例如对氯苯基、对甲苯基和对甲氧苯基。术语“低级芳烷基”是指一个氢原子已被如前定义的芳基替代的如前定义的低级烷基，例如苄基、2-苯基乙基、对氯苄基、对甲苄基和对甲氧苄基。术语“酰氧基”是指由含有最多至6个碳原子的链烷酸衍生的酰氧基，例如乙酰氧基、丙酰氧基或丁酰氧基，或者是指由可任意被(例如)卤素、低级烷基和/或低级烷氧基取代的芳族羧酸衍生的酰氧基，例如苯甲酰氧基、对氯苯甲酰氧基、对甲苯甲酰氧基和对甲氧苯甲酰氧基。术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。

式I化合物含有两个手性碳原子，因此能以外消旋或旋光形式存在。本发明的范围不仅包括外消旋化合物，而且包括旋光异构体。

在式I化合物中，R¹优选代表低级烷基，特别是含有1～3个碳原子的低级烷基。R²优选代表低级烷基，特别是甲基。m优选代表1，n优选代表2。

特别优选的式I化合物是下列化合物：

3-[8(S)-[1(R或S)-氨基丙基]-6，7，8，9-四氢吡啶并[1，2-a]吲哚-10-基]-4-(1-甲基-3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮，和

3-[8(S)-[1(S)-氨基-2-甲基丙基]-6，7，8，9-四氢吡啶并[1，2-a]吲哚-10-基]-4-(1-甲基-3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮。

其它优选的式I化合物是下列化合物：

3-[8(R或S)-[1(R或S)-氨基乙基]-6，7，8，9-四氢吡啶并[1，2-a]吲哚-10-基]-4-(1-甲基-3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮，

3-[8(R或S)-[1(R或S)-氨基丙基]-6，7，8，9-四氢吡啶并[1，2-a]吲哚-10-基]-4-(1-甲基-3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮，

3-[8(R或S)-[1(R或S)-氨基丁基]-6，7，8，9-四氢吡啶并[1，2-a]吲哚-10-基]-4-(1-甲基-3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮，和

3-[8(R或S)-[1(R或S)-氨基-2-甲基丙基]-6，7，8，9-四氢吡啶并[1，2-a]吲哚-10-基]-4-(1-甲基-3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮。

下列化合物也是优选的式I化合物：

3-[8(S)-[1(R)-氨基-2-甲基丙基]-6，7，8，9-四氢吡啶并[1，2-a]吲哚-10-基]-4-(1-甲基-3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮，