[发明专利]取代的1，2，3，9-四氢-3-(咪唑基)甲基-4H-咔唑-4-酮类化合物的制备方法

说明书

本发明涉及化合物的制备方法，特别是涉及取代的1，2，3，9-四氢-3-(咪唑基)甲基-4H-咔唑-4-酮化合物的制备方法。

取代的1，2，3，9-四氢-3-(咪唑基)甲基-4H-咔唑-4-酮类化合物(I)是已知的5-羟色胺受体(5-HT₃)拮抗剂，其中化合物之-恩丹西酮(Ondansetron，化学名为1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[(2-甲基咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮)已在临床上使用，用于肿瘤放疗、化疗所致的恶心、呕吐等症状(参见Eur.J.Clin.Oncol.1989，25，Suppl.1.S15-S20；Br.J.Pharmacol.1988，90，90p；Br.J.Pharmacol.1988，91，417p；Br.J.Pharmacol.1988，94，397-412)。I

已公开了多种制备这类化合物的方法，如CN1011237B公.开了1，2，3，9-四氢-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮类化合物的四种制备方法，但其中均包含先在酮基的邻位引入一个活性亚甲基(CH₂＝)或活性次甲基-CH₂Y，其中Y表示易于离去的基团，例如：卤素原子，如氯、溴或碘；酰氧基，如乙酰氧基，对甲苯磺酰氧基，甲磺酰氧基；季铵离子(N⁺R³R⁴R⁵X^-)，胺基(NR⁶R⁷)，其中R³-R⁷可分别为C₁-C₁₀低级烷基，环烷基，芳基或芳烷基等，然后再与式III所示的咪唑类化合物或其盐在适宜的条件下反应，引入咪唑基，以制备式I的化合物(参见CN1011237B，EP275668，JP62-77380，JP62-77381，JP62-77382)。上述方法的缺点是反应步骤多，反应条件控制较为复杂，所需原料品种也相应较多。

迄今为止，还未见有在1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮类化合物的3-位直接引入(咪唑基)甲基以制备式I所述化合物的报导。

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种在1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮类化合物的3-位直接引入(咪唑基)甲基，通过一步反应直接制备式I所述化合物的反应。

本发明的另一目的是提供由所述方法制成的药物。

为完成上述目的，本发明提供一种如通式I所示的化合物：I其中：R¹和R²可以相同或不同，且分别选自C₁-C₈烷基，芳基，环丙基，环戊基，以及其药物学上可接受的盐或其溶剂化合物的制备方法，其特征是包含如下步骤：

在多聚甲醛或甲醛溶液的存在下，用通式II所示的化合物与通式Ⅲ所示的化合物：IIIII其中，R1和R2的定义与前述的相同，或其盐，在温度为100-250℃下反应，得到通式I所示的化合物。

上述反应优选在pH为酸性至中性、惰性溶剂或无溶剂时的熔融状态下反应。

所述的反应是在有选自包括：盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸的无机酸，或选自包括：对甲苯磺酸、甲基磺酸、乙酸、丙酸的有机酸的酸性条件下进行的。

所述的惰性溶剂为取代芳烃、烷烃、醇或醚。

上述的惰性溶剂选自甲苯、二甲苯、高沸点石油醚、正丁醇、乙二醇、二苯醚和二乙二醇二甲醚。

所述的反应温度优选为130-160℃。

所述的反应时间为5-50小时，优选为10-20小时。

上述反应的反应步骤仅有一步，所用的原料(式II和式III的化合物)容易获得；反应条件温和，反应终点易于控制，且反应结束后未转化的原料可被回收循环使用。

通常人们认为，上述通式II和通式III的化合物无法通过一步反应直接得到通式I所述化合物，但我们的研究表明，当反应温度升高至100-250℃时，且当R¹和R²为甲基或其他C2-8的烷基、芳烷基，如苄基、环丙基、环戊基时，反应可按Mannich反应进行，即通过一步反应直接得到通式I所述化合物。

本发明中所使用式II和式III的化合物均为已知化合物，或按H.Iida et al.J.Org.Chem.1980，45(15)，2938-2942中所记载的方法制备。