[发明专利]含苯基和杂环基的青蒿素衍生物及其制备方法

说明书

本发明涉及稠环系含有氧原子作为环杂原子的杂环化合物，具体地说是含有苯基和杂环基的青蒿素衍生物及其制备方法。

青蒿素(I)是中药青蒿(植物黄花蒿Artemisia annua L)的抗疟有效成份，有治疗抗药性疟疾和速效、低毒的特点。国内外科学家制备了大量青蒿素的12位衍生物(II)，可参见下列文献：中国专利CN89109562.4(1989)，CN93112454.9(1993)，和CN89107547.X(1989)。(II)式中X₁＝0，S

    R₁＝(取代)烷基，芳基，芳烷基，酰基等(III)式中X₂R₂＝和杂环           

A.-J.Lin等制备过少数具有结构式III的青蒿素衍生物(J.Med.Chem，1990，33，2610)，其中一个含氟苯胺的衍生物(X₂R₂＝在体外抗疟筛选时活性超过青蒿素(I)，但在动物试验(鼠疟)时，显示无效。

为发掘一类含有苯基和杂环基取代的青蒿素衍生物潜在的生物活性，本发明目的是提供和设计这类衍生物及其制备方法。

本发明一类含有苯基和杂环基取代的青蒿素衍生物可用下列通式表示；式中X＝0，^NH；

R＝苯基，R₃取代的苯基，有2个相同或不相同R₃和R₄取代的苯基，

XR＝R₃取代的苯基，有2个相同或不相同R₃和R₄取代的苯基，

  杂环基如碱基(腺嘌呤基，胸腺嘧啶基，胞嘧啶基，尿嘧

  啶基以及它们具有R₃取代的基)和三氮唑基

  以及它们具有CONH₂或R₃取代的基；R₃＝R₄＝羟基，烷氧基(C₁-C₄)，烷基(C₁-C₄)，羧基，酯基(COOCH₃，COOC₂H₅)，乙酰胺基(NHCOCH₃)，硝基，卤素(F，Cl，Br，I)和二氢青蒿素基等。以下结构式中Q代表

波纹线(～)代表β取代或α取代

直线(—)代表β取代

虚线(…)代表α取代

本发明一类含苯基和杂环基取代的青蒿素衍生物的制备方法，是将二氢青蒿素IV(或二氢青蒿素乙酸酯V，二氢青蒿素三氟乙酸酯VI)与苯胺类(或苯酚类，取代苯基化合物，杂环类化合物或其硅醚衍生物)化合物在酸性催化剂作用下，于极性溶剂中反应而生成。

制备方法可用下列反应式表示：Q～OH(IV)或杂环类化合物(或其硅醚衍生物)

式中R₃，R₄与XR含意如前所述。

苯胺类是苯胺上有R₃取代基的化合物。

苯酚类是苯酚上有R₃取代基或二个相同或不相同的R₃和R₃取代基的化合物。

取代苯基化合物是苯上有R₃取代基或二个相同或不相同的R₃和R₄取代基的化合物。

杂环类化合物(或其硅醚衍生物)是碱基化合物(腺嘌呤，胸腺嘧啶，胞嘧啶，尿嘧啶以及它们R₃取代物)和三氮唑类化物以及它们具有CONH₂或R₃取代基的化合物。

化合物(IV)(或V，VI)与苯胺类(或苯酚类，取代苯基化合物，杂环类化合物或其硅醚衍生物)与酸性催化剂三者的克分子比为1∶1-2∶0.1-2。所用酸性催化剂是三氟化硼乙醚络合物，四氯化锡，四氯化钛，三氟乙酸，对甲苯磺酸，三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)，硫酸和磷酸等。