[发明专利]用于调节多药抗性的三取代嘧啶并[5,4-d]嘧啶类,及含有该化合物的药物组合物及其制备方法

权利要求书

1、具有下列通式的三取代的嘧啶并[5，4-d]嘧啶类化合物及其盐，

其中：

R_a代表其4位亚甲基可被＞CR₁-A-(R₂NR₃)-代替的哌啶子基

(其中：A代表碳-氮键或亚甲基；R₁代表氢原子；R₂代表氢原子或甲基或乙基；R₃代表氢原子，或R₃代表被两个苯基取代的C_2-3烷基，或R₃代表2或3位可被二甲氨基取代的C_1-3烷基，或R₃代表甲氧羰基，或R₂和R₃连同其中间的氮原子一起代表哌啶子基)；

R_b代表二甲氨基，其甲基可被苄基或萘甲基取代，或R_b代表哌啶子基或吗啉代；

R_c代表二甲氨基，其甲基可被苄基(其苯环上可被氟、氯或溴原子或被甲基或甲氧基任选取代)或被萘甲基取代，或R_c代表1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-异喹啉基、1，2，3，4-四氢6，7-亚甲二氧基-异喹啉基、吗啉代或N-(3-苄酰氨基-丙基)-苄氨基，其中R_b和R_c不相同。

2、根据权利要求1通式I的下述三取代的嘧啶并[5，4-d]嘧啶类化合物及其盐类：

(a)＝2-[4-(N，N-二甲氨基)-哌啶子基]-8-(N-苄基-N-甲基氨基)-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

(b)＝2-[4-(N-甲氧羰基-氨基)-哌啶子基]-8-(N-苄基-N-甲基氨基)-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

(c)＝2-[4-(N，N-二甲氨基)-哌啶子基]-8-(N-苄基-N-甲基氨基)-4-哌啶子基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

(d)＝8-(N-苄基-N-甲基氨基)-2-[4-(哌啶子基)-哌啶-1-基]-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

(e)＝2-[4-(N，N-二甲氨基甲基)-哌啶子基]-8-[N-(萘-1-基-甲基)-N-甲基氨基]-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

(f)＝4-(N-苄基-N-甲基氨基)-2-[4-(N，N-二甲氨基)-哌啶子基]-8-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

(g)＝2-[4-(N，N-二甲氨基)-哌啶子基]-8-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

(h)＝2-[4-(N，N二甲氨基)-哌啶子基]-8-[N-(萘-1-基-甲基)-N-甲基氨基]-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

(i)＝2-[4-(2，2-二苯基乙基氨基)-哌啶子基]-4-(N-苄基-N-甲基氨基)-8-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

(j)＝2-[4-(N，N-二甲氨基)-哌啶子基]-8-[N-苄基-N-(3-苄酰氨基丙基)-氨基]-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

(k)＝2-[4-(N，N-二甲氨基)-哌啶子基]-4-(N-(萘-1-基-甲基)-N-甲基氨基]8-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

3、权利要求1的化合物及其盐类，其为：

2-[4-(N，N-二甲氧基)-哌啶子基]-8-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶。

4、根据权利要求1-3的化合物的生理上可接受的盐类。

5、含有根据权利要求1-3的化合物或根据权利要求4的生理上可接受的盐及一种或多种惰性载体的药物组合物。

6、根据权利要求5的药物组合物，其特征在于，它另外含有化疗药剂。

7、根据权利要求1-4的化合物的使用，用于制备具有抗肿瘤敏感效用的药物组合物。

8、根据权利要求1-4的化合物的制备方法，及将所得到的化合物转化成其盐类，特别是其生理上可接受的盐类，其特征在于：

a)使如下通式的化合物

(其中R_b和R_c定义如权利要求1至3所定义且Z代表离去基团)

与下列通式的化合物反应

          R_a-H               (III)

其中R_a定义如权利要求1至5，

b)为了制得其中R_a代表＞CH-(R₂NR₃)-基的通式I的化合物，使如下通式的化合物

(其中R_b和R_c定义如权利要求1至3且R_a′代表吡咯烷基、哌啶子基或六亚甲基亚胺基，其中吡咯烷基3位的亚甲基或哌啶子基或六亚甲基亚胺基的3或4位的亚甲基被＞CO-基取代)

用如下通式的胺进行还原胺化，

       H-R₂NR₃       (V)

其中R₂和R₃定义如权利要求1至3

如果需要，所得到的通式I的化合物含有＞(R₄OCOR₅)-基，通过水解可转化成相应的通式I的羰基化合物，

或如果所得到的通式I的化合物含有烷氧羰基，通过水解可转化成相应的通式I的羧基化合物，

或如果所得到的通式I的化合物含有羧基，通过酯化反应或胺化反应可转化成相应的通式I的含有烷氧羰基、氨基羰基、烷氨基羰基或二烷氨基羰基的化合物，

或如果所得到的通式I的化合物含有硫代吗啉代，通过氧化反应可转化成相应的通式I的1-环氧-硫代吗啉代化合物，

或如果所得到的通式I的化合物含有硫代吗啉代或1-环氧硫代吗啉代，通过氧化反应可转化成相应的通式I的1，1-二环氧硫代吗啉代化合物，

上述反应中使用的保护反应基团的任何保护基随后被脱去。