[发明专利]用于调节多药抗性的三取代嘧啶并[5,4-d]嘧啶类,及含有该化合物的药物组合物及其制备方法

说明书

化疗作为一种治疗手段治疗恶性疾病只在少数几种疾病中取得了成功。在治疗开始或治疗过程中出现的任何抗性的表现对治疗的成功均是障碍。这些抗性原因和表现有多种形式。最常见的是一种多效(pleiotropic)抗性，它不局限于活性物质的特定的化学或药物组成，而通常是基于将活性物质迁移出肿瘤细胞，导致活性物质细胞内积累的降低。多效抗性在临床上的机制，迄今为止已被详细地研究过，是基于肿瘤细胞膜上运输蛋白gp170(P-糖蛋白质)的表达(参见Ferguson and Cheng，Critical Issues Relating toClinical Drug Resistance，Cancer Bulletin 41：7-13(1989))。该运输蛋白对亲脂物质具有专一性，因此可影响长春花生物碱类、蒽环类(anthracyclin)抗生素、表鬼臼毒素和其它天然物质的细胞静态的胞内浓度(其通常具有临床上的重要性)(参见Van der Bli-ek and Borst，Multidrug Resistance，Advances in CancerResearch 52：165-203(1989))。

现已发现，具有下列通式的三取代的嘧啶并[5，4-d]嘧啶类具有有价值的性质。当R_a代表＞CO-或＞(R₄O-C-OR₅)-基团时，这些化合物是制备通式I其它化合物的有用的中间产物，通式I的化合物具有很好的药理活性，尤其在抗肿瘤的化疗方面具有敏化效果。

因此，本发明涉及上述通式I的新化合物，其对映体及其盐，特别是药用的其生理上可接受的盐类，及含有这些化合物的药用组合物及其应用以及制备它们的方法。

上述通式中：R_a代表吡咯烷基、哌啶子基或六亚甲基亚氨基，其中吡咯烷基3位的亚甲基或哌啶子基或六亚甲基亚氨基的3-或4-位的亚甲基被＞CR₁-A-(R₂MR₃)-，＞CO-或＞(R₄O-C-OR₅)-基或被下式基团取代

其中：

A代表碳-氮键或C_1-3亚烷基；

R₁代表氢原子或C_1-3烷基；

R₂代表氢原子或被苯基任意取代的C_1-3烷基；

R₃代表氢原子或任选的苯基取代的C_1-4烷基，其中苯基可以被氟、氯或溴原子或C_1-3烷基或C_1-3烷氧基单或双取代，其中的取代基可相同或不同，

或R₃代表被羧基、烷氧羰基、氰基、氨基羰基、烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代的或被两个苯基取代的C_1-4烷基，上述的烷基和烷氧基部分各自含1至3个碳原子，

或R₃代表在2-、3-或4-位被羟基、氨基、烷氨基或二烷氨基取代的C_2-4烷基，上述烷基部分各含1至3个碳原子，

或R₃代表含有2至4个碳原子的烷氧羟基，

或R₂和R₃连同它们中间的氮原子一起代表具有3至7元环亚烷基亚胺基或吗啉代、硫代吗啉代、1-环氧-硫代吗啉代或1，1-二环氧-硫代吗啉代，

R₄和R₅，可以相同也可以不同，代表C_1-3烷基；

或R₄和R₅一起代表C_2-3正亚烷基；