[发明专利]抗偏头痛的吲哚烷基-吡啶基和嘧啶基哌嗪的环丁烯二酮衍生物

说明书

本申请书是1993年9月16日提交的、申请号为08/122266的待审申请书的部分继续申请书。

本发明通常涉及具有药物性质和生物作用性质的杂环碳化合物，以及涉及它们的制备和应用。特别是，本发明涉及1，4-二取代的哌嗪衍生物，其中一个取代基部分是环丁烯二酮取代的吲哚-3-基-烷基，而另一部分是吡啶基或嘧啶基环。这些化合物具有独特的血清素激活模式，这使这些化合物适用于治疗血管型头痛如偏头痛或集束型头痛（cluster  typc）

Archer在US    3188313中公开了一大批中枢神经系统抑制剂吲哚基烷基哌嗪。在哌嗪环的4-氮原子上大量可能的取代基是嘧啶。在US    3562278中，Archer公开和要求了一系列1-吲哚基乙基-4-取代的哌嗪。所列的可能4-取代基是2-嘧啶基。所公开的这些化合物的药理学作用通常是中枢神经系统抑制作用和精神性运动抑制作用，它与抗偏头痛治疗剂毫无关系。

在已颁发的专利申请书GB  2124210中，Dowie等公开了一系列3-烷氨基吲哚衍生物，它们可能用于治疗偏头痛。在1986年2月5日颁发的Oxford的后一篇专利申请书GB  2162522中，具体地要求了这一系列化合物中的一个化合物。这一特定的化合物在文献中是已知的，为Sumatriptan（i）。

1990年2月7日Manoury等在欧州专利申请书EPA  354094中公开了一系列新颖的二氢吲哚衍生物。这些化合物被认为适用于治疗包括抑郁、焦虑和偏头痛在内的各种中枢神经系统紊乱。这些化合物包括式（ⅱ）的化合物

其中R⁴为芳基、吡啶基或喹啉基。

Smith等在US    4954502中公开了一系列式（ⅲ）的1，4-二取代的哌嗪衍生物，它们用作抗抑郁剂。

吲哚基的取代基R³和R⁴是氢、烷基、烷氧基、烷硫基、卤素、羧基酰胺基和三氟甲基。

用嘧啶基代替吡啶基的另一系列抗抑郁剂1，4-二取代的哌嗪由Smith等在US    5077293中提出。

据认为，最相关的背景技术是我们早期的工作，它公开了式（Ⅳ）的抗偏头痛的烷氧基嘧啶衍生物

其中吲哚的取代基（R¹和R⁶）是氢、羟基、烷氧基和亚磺酰氨基。

这些化合物中没有一个是用于治疗偏头痛型和集束型头痛的新颖的吡啶基或嘧啶基哌嗪的5-环丁二酮取代的吲哚-3-基烷基衍生物。

偏头痛是更宽的头痛类中的一种，头痛类还包括集束型头痛和其他头痛，据认为它们在病因学上与血管有关。这些头痛常常被分类为血管性头痛。关于头痛及其治疗的最新总结见：“用于治疗偏头痛和其他头痛的药物”第13章in  Drug  Evaluations，6th  Edn，1986，Pages  239-253  American  Medical  Association，W.B.Saunders  Co.，Philadelphia，PA。

常常不规则出现的头痛发作折磨着许多人，但这种发作通常是急性的和短暂的。一般用缓和的止痛药如阿斯匹灵或扑热息痛可使这类头痛得到缓解。这样的头痛症是十分普遍的，它虽然令人痛苦，甚至烦恼，但却很少致人无能或衰弱。但是，血管性类型的慢性复发头痛通常由于常常疼痛严重至无能而请医师会诊。

虽然还没有普遍接受的头痛分类系统，但对于本发明来说，血管性头痛主要指偏头痛和集束型头痛。偏头痛包括普通的或典型的类型以及对于熟悉本技术领域的技术人员所熟悉的偏头痛变种。其他亚类如中毒性血管性头痛和中毒性高血压头痛、慢性阵发性偏头痛以及肌肉挛缩性头痛以及组合的或混合的血管-肌肉性头痛也可能属于血管有关的头痛范畴，也可用本发明治疗。熟悉本技术领域的技术人员应理解，在诊断为相同亚类的头痛的所有患者中，没有单一的治疗是有效的，因此有关头痛分类出现进一步地不确定性。

最普遍用于治疗头痛的药物属于以下几类：

麦角生物碱类，

β-阻断剂类，

钙管阻断剂类

抗抑郁剂类，以及

它们的混合物。