[发明专利]皮质甾类-17-碳酸烷酯-21-[O]-羧酸-和碳酸酯、制法和含有它们的药物

说明书

本发明涉及下述式Ⅰ的类皮质激素-17-碳酸烷酯-21-羧酯酯和-碳酸酯、涉及它的制备方法及其含有它的药物。

与本发明化合物结构类似的类皮质激素-17-碳酸烷酯-21-羧酸酯(于21-位羧酸基团处无芳基或杂环基)的局部/全身性抗炎作用之比值不够高，这导致在处理局部性炎症时，该已知化合物需通过全身性抗炎方式来获得局部抗炎效果，这导致用药量较大且具有全身性副作用，它还易于导致被处理部位的皮肤萎缩。因此一直存在着一种需要，以开发出有更好局部抗炎作用的抗炎药物，它不存在上述现有技术的缺点。

本发明的目的之一是，提供式Ⅰ所示的类皮质激素-17-碳酸烷酯-21-羧酸酯和-碳酸酯式中A代表任选的立体取向的CHOH和CHCl，还代表CH₂、C=O、9(11)-双键，Y代表氢、氟、氯，Z代表氢、氟、甲基，R(1)代表必要时取代的或稠合的芳基、杂芳基，〔(C₁-C₄)-烷基〕代表饱和的或有单个或多个不饱和键，或被其它烷基取代而支化，或未被取代或被杂原子O、S、N插入或取代，n代表0、1，m代表0、1，R(2)代表直链或支链(C₁-C₈)-烷基、-)CH₂)₂-OCH₃，R(3)代表氢、α-或β-甲基。

优选的式Ⅰ的类皮质激素-17-碳酸烷酯-21-羧酸-和碳酸酯中：R(1)、A、Y、Z和R(3)的含义同上，R(2)代表直链或支链(C₁-C₅)-烷基或(CH₂)₂-OCH₃。

本发明的另一目的是提供式Ⅰ化合物的制备方法，该方法包括，a)在脱水剂如DCC的存在下，使式Ⅱ化合物式中R(5)为OH，其余取代基的含义同上，a1)与式Ⅲ的活化羧酸、优选用酰卤、酸酐或羧酰氮杂环(Azolid)反应，

R(6)-CO-(O)_n-〔(C₁-C₄)-烷基〕_m-R(1)Ⅲ式中：n为0，m为0或1，〔(C₁-C₄)-烷基〕和R(1)与上述的定义相同，R(6)为Cl、Br、O〔-CO(O)_n-〔(C₁-C₄)-烷基〕_m-

R(1)〕1，-OC(O)CF₃，或-种其它活化的酸基，或a2)与式Ⅲ的卤代甲酸酯反应，其中n为1，m为0或1，〔(C₁ C₄)-烷基〕和R(1)的定义同上，R(6)为Cl、Br、I，或a3)与式Ⅲ本身的羧酸反应，其中R(6)为OH，n为0，式Ⅲ中的其它取代基如上定义，后者

b)使式Ⅱ化合物式中R(5)=Br、I、磺酸芳酯基-或-烷酯基，其它取代基如前面式Ⅰ中所定义，与式Ⅲ的羧酸盐、优选为K盐或钠盐，或其三烷基铵盐反应，

R(6)-CO-(O)_n-[(C₁-C₄)-烷基]_m-R(1)    ⅢR(6)为-〔O^-Me⁺〕，n为0，

其它取代基如前面式Ⅲ中所定义，其中Me优选为碱金属的或三烷铵盐的阳离子。

作为起始物质所必需的式Ⅱ中21位为游离羟基的甾类-17-碳酸烷酯〔R(5)=OH〕可按照美国专利4242334(HOE77/F154)和欧洲专利470617(HOE 90/F241)制备。