[发明专利]具有5－HT1A－拮抗活性的2,3－二氢－1,4－苯并二英－5－基－哌嗪衍生物

说明书

本发明涉及一类新的具有有意义的药理特性的2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基-哌嗪衍生物，这些化合物的制备以及含有至少一种这类化合物或其盐作为活性成分的组合物。

欧洲专利0190472描述了下述式(1)化合物：其中Z与苯基一同优选代表可任意取代的苯并呋喃基或苯并间二氧杂环戊烯基，且D可代表被苯基，杂芳基或杂环基任意取代的烷基链。

这些化合物具有有益的影响精神的特性，更具体地讲是具有抗精神兴奋特性。

现已发现式(2)化合物或其盐具有选择性的5-HT_1A-拮抗特性：其中：

R₁代表卤素，低级烷基或烷氧基，羟基，三氟甲基或氰基，

m为1或2且n为0或1，

A表示含有2-6个碳原子的亚烷基链，该亚烷基可被一个或多个低级烷基或单环(杂)芳基取代，以及

B代表亚甲基，1,2-亚乙基，羰基，亚硫酰基，磺酰基，或硫。

低级烷基和烷氧基是指含有1-4个碳原子的直链或支链烷基和烷氧基。

能与式(2)化合物形成药学上可接受的酸加成盐的适宜酸包括如盐酸，硫酸，磷酸，硝酸，以及有机酸如柠檬酸，富马酸，马来酸，酒石酸，乙酸，苯甲酸，对-甲苯磺酸，甲磺酸，萘磺酸等等。

当亚烷基链A被取代时，化合物中存在着手性中心。故本发明还涉及外消旋化合物及单一对映体。

已令人惊奇地发现这些新的式(2)哌嗪衍生物和其盐是选择性的5-HT_1A拮抗剂，它们可用于治疗其中血清素源性传递被妨碍的CNS-疾病如焦虑症，抑郁证，精神病，记忆丧失，睡眠失调，喂养行为和性机能障碍。

为了鉴定其置换大鼠额皮质组织均浆中特殊结合位置上的[³H]-2-(二-正丙基氨基)-8-羟基1,2,3,4-四氢化萘([³H]-8-OH-DPAT)的能力，对化合物进行了试验。该试验基于Gozlan等描述的方法(Nature,305,(1983),P_140-142)。一般来说该化合物结合5-HT_1A-受体的程度较它们结合其它受体如D₂和α₁受体及其它5-HT受体大得多。

基于该发现，对化合物进行了5-HT_1A-受体拮抗作用的试验，试验中包括了大鼠的8-OH-DPAT诱导的拮抗作用，例如体温过低、下唇缩进的拮抗作用(根据Broekkamp等描述的方法，Pharmacol.Biochem.Behav.33,(1989),821-827)。

药理试验表明本发明化合物为选择性5-HT_1A-拮抗剂，并且当口服用药时本发明化合物显示出良好的生物效率，这使得化合物具有高效作用并持续时间长久。

上述活性化合物及其盐可按常规方法，利用辅助物质如液态和固态载体材料制成组合物，如丸剂，片剂，包衣片剂，胶囊，粉剂，液体注剂等。

式(2)化合物为新化合物，可按照适用于结构相关的哌嗪衍生物的方法制备。

更具体讲，这些化合物可通过使式(3)化合物：与式(4)化合物反应得到：其中R₁,m,n,A和B的定义同上，L代表离去基团，如卤原子或磺酸酯基。

此反应可在或无非质子传递有机溶剂中以及酸结合剂任意存在下进行。适宜溶剂的实例包括甲基乙基酮，四氢呋喃，乙腈，二甲基甲酰胺，甲苯和石油醚。至于酸结合剂应考虑那些在反应介质中可溶或不溶的物质，例如，有机氮碱，如三烷基胺，吡啶，脲，以及无机碱，如碳酸钠或碳酸钾，或碳酸氢钠或碳酸氢钾。反应温度通常在室温和所用溶剂的回流温度之间，而反应持续时间可从1小时到几天不等。

式(3)原料化合物可按照EP-0189612中所述的制备类似化合物的已知方法得到。

式(4)原料化合物为已知化合物，或可按类似于制备结构相关的已知化合物的方法来得到。

此外，式(2)化合物可通过使式(5)化合物与式(6)化合物反应得到：其中R₁,m,n,A,B和L的定义同上。

此反应可在通常适用于这类偶合反应的条件下进行。

式(5)原料化合物可按照如EP-0190472中所述的制备类似化合物的已知方法得到。

式(6)化合物为已知化合物或可按类似于制备已知化合物的方法制得。