[发明专利]类皮质素衍生物,其制备方法和含有它们的药物

说明书

本发明涉及类皮质素衍生物，其制备方法及含有这些化合物的药物。

由美国专利4 377 575和欧洲专利公开470 617以及默克索引11，7717已知与本发明化合物类似的化合物，但它们均未公开或暗示本发明的具有(芳族)芳基或杂芳基侧链的化合物。

本发明的一个目的是提供具有有用的药理性质，特别是非常良好的局部/全身抗炎作用比值，用于治疗各种来源的炎性皮肤病的类皮质素衍生物。

本发明的另一目的是提供制备上述类皮质素衍生物的方法。

本发明的再一目的是提供含有上述类皮质素衍生物的药物。

本发明提供了式I的类皮质素-17，21-二羧酸酯和类皮质素-17-羧酸酯-21-碳酸酯，R(1)代表任选取代的或稠合的芳基、杂芳基，(C₁-C₄)-烷基代表饱和的烷基、单个的或多个不饱和的烷基，还可是被烷基支化的烷基，未被取代或被杂原子O、S或N插入或取代的烷基，n代表0或1，m代表0或1，R(2)代表直键或支键(C₁-C₈)-烷基，R(3)代表氢，α-或β-甲基。式I优选的类皮质素-17，21-二羧酸酯和类皮质素-17-羧酸酯-21-碳酸酯是：R(1)、A、Y、Z和R(3)的含义同前，R(2)为直键或支键(C₁-C₈)-烷基，本发明也涉及化合物I的制备方法，方法为a)式II化合物式中R(5)为OH，其余取代基与上述含义相同在除水剂(DCCI等)存在下a1)与式III的活化羧酸反应，优选与酰卤、酸酐或酰唑反应

R(6)-CO-(O)_n-[(C₁-C₄)-Alkyl]_m-R(1)     III式中n为0，m为0或1，及〔(C₁-C₄)-烷基〕和R(1)与上述含义相同，及R(6)为Cl、Br、O〔-CO(O)_n-〔(C₁-C₄-烷基〕_m-R(1)〕₁，-O-C(O)CF₃或其它活化的酸基，或者a2)与式III的卤代甲酸酯反应，其中n为1m为0或1〔(C₁-C₄)-烷基〕和R(1)与上述含义相同，R(6)为Cl、Br或I，或者a3)与式III的羧酸反应R(6)为OHn为0其它式III的取代基含义同前，或者b)式II化合物式中R(5)＝Br、I或磺酸芳基或磺酸烷基酯基，其余取代基如式I中所定义，与式III的羧酸盐优选为K或Na盐或三烷铵盐反应R(6)-CO-(O)_n-[(C₁-C₄)-Alkyl]_m-R(1)         III式中R(6)为-〔O^-Me⁺〕，Me优选为碱金属盐或三烷铵盐的阳离子，及n为零式III中其余取代基含义同前。

作为原料所必需的式II中21-位有游离羟基〔R(5)＝OH〕的甾-17-羧酸酯通常是已知的或可按已知方法制备。

碳原子1和2之间的虚线是指此键可以是单键或是不饱和键。

式Ⅱ中R(5)为Br、I、-OSO₂-芳基、-OSO₂-烷基的甾-17-羧酸酯通常是已知的或可按已知方法制备，例如按照美国专利4377575(HOE78/F 082)和欧洲专利470617(HOE 90/F 241)类似于相应的类皮质素-17-烷基碳酸酯-21-化合物的制备方法。这里可考虑如下皮质甾类的17-羧酸酯：

泼尼松龙、泼尼松、6α-甲基-泼尼松龙、6α-16α-二甲基泼尼松龙、16α-甲基-泼尼松龙、氢化可的松、可的松、6α-甲基氢化可的松、赖希斯坦物质S、11-去氧-9(11)-去氢泼尼松龙、6α-氟泼尼松龙、地塞米松、6α-氟-地塞米松、9α-氟泼尼松龙、6α，9α-二氟泼尼松龙、6α-甲基-9α-氟泼尼松龙、贝他米松、氯倍他索。