[发明专利]1，2-二氢-2-氧-3-甲磺酰氨基甲基吡啶

说明书

本发明涉及新的式Ⅰ1，2-二氢-2-氧-3-甲磺酰氨基甲基吡啶及其盐：

其中，

R¹为C_1-5烷基，

R²为CN或1H-四唑-5-基，

R³为C_1-5烷基或环丙基甲基。

在EP0530703Al发表了类似化合物，其具有式“Ⅰ”：

其中R为

R¹，R⁴和R⁵各为H，

R²为CN或四唑-5-基，R³为CH₂NR¹⁰R¹¹，

R⁶和R¹⁰各为烷基，R¹¹为SO₂R⁷为烷基），也可无此基团。

然而，所述文献没有提到或建议式Ⅰ化合物，及由此式所表示的个别化合物，对于所述文献本发明构成一个选择性发明，在其限制范围内涉及R¹和R³均为C_1-5烷基的化合物。

本发明目的在于研制新型有价值的化合物，特别是那些可用于制备药物的化合物。

现已发现式Ⅰ化合物及其盐具有非常有价值的药理作用且耐受性能好。具体而言，它们对血管紧张素Ⅱ有拮抗作用，因而可在人类医学和兽医学中用作药物活性成分，特别是用来预防和/或治疗心脏、循环系统和血管疾病，即用于治疗血管紧张素依赖性高血压、醛固酮增多症、心功能不全、眼内压升高，以及中枢神经系统紊乱、血管和心脏的肥大和增生、心绞痛、心肌梗塞、中风、分流术和血管成形术后的再狭窄、局部缺血性外周循环失调、动脉硬化、青光眼、卵黄形黄斑变性、血尿酸过多、肾机能不全，如肾衰竭、肾病性糖尿病、视网膜病性糖尿病、牛皮癣、胃肠病、膀胱病、肺浮肿、慢性支气管炎、由女性生殖器官中的血管紧张互Ⅱ所引发的疾病、知觉疾病，如疾呆、遗忘、记忆功能损伤、焦虑状态、抑郁、癫痫、帕金森病和/或贪食症。

可用常规体外和体内方法测定这些作用，如下列文献所述方法：如US  Patent  4880804，US  Patant  5036048，Wo91/14367及A.T.Chiu  et  al.J.Prarmacol.Exp  Therap.250，867-874（1989），P.C.Wong  et  al.ibd.252，719-725（1990鼠体内）。

在鼠肾上腺上，由1，2-二氢-1-（2′-（1H-四唑-5-基）双苯基-4-基甲基）-2-氧-3-N-甲基和-3-N-异丙基-N-甲磺酰氨基甲基-6-丁基吡啶（“Iy”和“Iz”）的K盐得到的IC₅₀值为1.15和1.9nmol.l^-1（实验方法参照A.T.chiu et al.lor.cit.），而在同样试验中，已知的1，2-二氢-1-（2′-（1H-四唑-5-基）双苯基-4-基甲基）-2-氧-3-甲磺酰氨基甲基-6-丁基吡啶（参照EP0 530，702Al，实施例22）得到的IC₅₀值为4.0nmol.l^-1。

本发明涉及式Ⅰ化合物及其盐和制备这些化合物及其盐的方法，该方法特征在于：

a）将式Ⅱ化合物

其中，

E为Cl、Br、I、游离OH基或功能修饰为所需反应性的OH基，

R²为式Ⅰ中所述定义，

与式Ⅲ化合物或其反应活性衍生物反应

其中，

R¹和R³为式Ⅰ中所述定义，或

b）通过与溶剂解剂或氢解剂反应，将式Ⅰ化合物从其功能衍生物之一脱离而得，或

c）将式Ⅳ化合物或其反应活性衍生物

其中，

R¹和R²如在式Ⅰ中所述定义，

与式Ⅴ化合物反应