[发明专利]杂芳基哌啶、其制备方法和含有杂芳基哌啶的药物组合物

说明书

本发明涉及具有5-羟色胺5-HT₃兴奋剂作用的新的1-杂芳基-4-烷基-4-氨基哌啶类化合物，还涉及这类化合物的制备方法以及含有这类化合物的药物组合物。

EP-B-21973叙述了某些4-氨基-1-（吡啶-2-基）哌啶作为减食欲剂（anorexigenic agents）。这些化合物作为5-羟色胺5-HT₃兴奋剂的活性在EP-A-506545中有所说明。

现已发现将烷基引入到这些4-氨基-1-（吡啶-2-基）哌啶的4位产生5-HT₃兴奋剂，它比已知的产物更有效和选择性更好，而且还发现用嘧啶和吡嗪环代替吡啶的衍生物具有同样的活性和非常好的选择性。

因此，本发明的一个特征是涉及式（Ⅰ）的新的1-杂芳基-4-烷基-4-氨基哌啶：

（Ⅰ）

其中Hal是卤原子，Alk是（C₁-C₄）烷基，X、Y和Z各自是-CH＝，或它们中的一个是氮原子，另两个是-CH＝;和它们的药物上可接受的或不可接受的盐。

在本说明书中，术语“卤原子”和“卤代”优选表示氯和溴但也可以是氟或碘原子;术语“（C₁-C₄）烷基”表示含有1-4个碳原子的线性或支化的烷基，如甲基和乙基。

其中Hal是氯原子和Alk是甲基的式（Ⅰ）的化合物，和它们的盐是特别有利的化合物。

在这些化合物中，特别优选的是：

4-氨基-1-（6-氯吡啶-2-基）-4-甲基哌啶和它的药物上可接受的盐，特别是它的盐酸盐，

4-氨基-1-（4-氯嘧啶-2-基）-4-甲基哌啶和它的药物上可接受的盐，特别是它的马来酸盐，

4-氨基-1-（2-氯嘧啶-4-基）-4-甲基哌啶和它的药物上可接受的盐，特别是它的马来酸盐，和

4-氨基-1-（6-氯吡嗪-2-基）-4-甲基哌啶和它的药物上可接受的盐，特别是它的盐酸盐和它的马来酸盐。

本发明的另一特征是涉及上面式（Ⅰ）的1-杂芳基-4-烷基-4-氨基哌啶类化合物的制备方法，其中包括：

（a）将式（Ⅱ）的NH-被保护的4-烷基-1，2，3，6-四氢吡啶

其中Alk是具有1-4个碳原子的烷基和P′是用还原反应能裂解的NH-保护基，用乙腈和硫酸处理并分离出式（Ⅲ′）的NH-被保护的4-乙酰氨基-4-烷基哌啶：

其中P′和Alk如上所定义，然后，如果必要，

（a′）用水解反应将产生的化合物（Ⅲ′）进行NH₂-去保护，产生如式（Ⅳ）所示的NH-被保护的4-烷基-4-氨基哌啶：

其中P′和Alk如上所定义，和

（a″）用非乙酰基的，能被水解反应裂解的基团保护伯氨基;

（b）用还原反应将产生的式（Ⅲ）的双重保护的4-烷基-4-氨基哌啶进行NH-去保护;

其中P′和Alk如上所定义，P′是用水解反应能裂解的NH₂-保护基;

（c）将产生的式（Ⅴ）的NH₂-被保护的4-烷基-4-氨基哌啶：

其中P′和Alk如上所定义，用式（Ⅵ）的二卤代杂芳基化合物进行处理：

其中Hal、X、Y和Z如上所定义;

（d）将产生的式（Ⅶ）化合物进行水解：

其中Hal是卤素，X、Y、Z、Alk和P′如上所定义;和（e）直接分离产生的产物（Ⅰ）或以它的一种盐的形式进行分离，或将它转化成它的一种盐。

术语“NH-保护”、“NH-去保护”、“NH-被保护的”和“NH-被去保护的”，如在本说明书中和权利要求书中所使用的和涉及的“NH-去保护”基团P′，指的是仲胺，即占据哌啶的1-位的氮的保护和去保护。相类似地，术语“NH₂-保护”、“NH₂-去保护”、“NH₂-被保护”和“NH₂-被去保护”，涉及“NH₂-保护”基团P，指的是伯胺，即在哌啶4-位上的胺的保护和去保护。