[发明专利]用作白三烯生物合成抑制剂的吡咯烷衍生物

说明书

白三烯（LTs）（leukotriene）是由花生四烯酸代谢而产生的强的致炎症介质，并被认为是在介导炎症反应方面起着至关重要的作用，因此涉及到包括哮喘、类风湿性关节炎、发炎的肠疾病和牛皮癣等几种疾病的病因学。本发明抑制LTs的生物合成的化合物对这些疾病的治疗很有效。

白三烯的生物合成及其病理生理学正被广泛研究。许多研究者正在试图通过阻断它们的生物合成或阻断它们在受体水平的活性而寻找阻断白三烯的病理生理作用。最近的两篇综述（J.H.Musser和A.F.Kreft，J.Med.Chem.，1992，35，2501及A.Shaw和R.D.Krell，J.Med.Chem.，1991，34，1235）介绍了这些方面的研究动态，包括临床试验结果。文章中所引的临床试验结果支持以下观点，即能阻断白三烯生物合成或活性的制剂对于哮喘及上述其它炎症疾病的治疗是有效的。

本发明涉及白三烯生物合成的抑制剂，特别是新的2-（1-吡咯烷基）-取代的苯并噁唑类化合物及其可药用盐类，及制备这些化合物的方法，也涉及含有这些化合物的药物组合物，以及使用这些化合物治疗由于炎症和花生四烯酯代谢作用引起的疾病。这些化合物可以是外消旋的，也可以是单一的对映体，吡咯烷上的取代基可以处于顺式或反式构型。

本发明涉及通式Ⅰ的新的2-（1-吡咯烷基）-苯并噁唑

其中R₁和R₂单独代表氢、C₁-C₆烷基、X为卤素的-CX₃、C₃-C₆环烷基、卤素、腈基、C₁-C₆烷氧基、-CO₂R₇（其中R₇是H，C₁-C₆烷基）、-C（O）NR₈R₉（其中R₈和R₉是H、C₁-C₃烷基、甲氧基）、-NO₂、-NR₁₀R₁₁（其中R₁₀和R₁₁是H、C₁-C₃烷基）、-SO₂-苯基-CH₃、-C（O）R₁₂（其中R₁₂是C₁-C₆烷基），R₃是C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、任意取代的苯环C₆H₄Z（其中Z是卤素、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₄烷基）、-NR₁₃R₁₄（其中R₁₃和R₁₄是C₁-C₃烷基）、带有一个、两个或三个杂原子的五元或六元杂芳环，杂原子可包括氮、氧或硫，R₄是C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、任意取代的苯环C₆H₆Z（其中Z如上述所定义），R₅是氢或C₁-C₄烷基，R₆是C₁-C₃烷基或氢。该化合物可以是外消旋的或单纯的对映体，但是单一的对映体更为优选。环胺环上的取代基可以是顺式或反式构型。