[发明专利]头孢菌素异构体的分离

说明书

本发明涉及减少式I所示的Z/E(顺/反)7-氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸中的E-(反式)异构体比例的方法，式I为：

已知，在革兰阴性系列中，Z-构形有决定头孢菌素最终产物之有益性质的特性。因此，为了最佳的效果，要求活性化合物中的E-异构体含量尽可能少。

生产这些抗菌素或其中间体的合成方法，得到混有E-异构体的Z-异构体。

在EP 0420608的实例37中，记载了7-β-苯基乙酰氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸-4-甲氧基苄基酯的生产。根据其中所给的¹H-NMR数据，得到的是Z/E异构体的混合物。在生产所要的活性化合物期间，得到的是异构体混合物。

按照Journal of Antibiotics vol.XL111，No.8，pages1047-1050(1990)，制得的7-β-苯基乙酰氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸-4-甲氧基苄基酯，其Z/E的比为4.7/1，并指出，在此阶段异构体难以分离。因此，分离是在后一阶段进行，在除去苯基乙酰基后，在保护的活性物质侧链上进行再酰化，并除去保护基。

在Chem.Pharm.Bull.39(9)，2433-2436(1991)中，叙述了用结晶法从Z/E异构体混合物中部分分离E-异构体后，接着用苯和乙酸乙酯在硅胶上进行色谱分离，而得7-β-苯基乙酰基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸-4-甲氧基苄基酯的纯Z-异构体。用于色谱法的溶剂混合物和色谱材料的再生比较困难，而苯是一种由于其致癌作用而不应再使用的溶剂。

按照EP 0236231的参考例1，得到的相似的二苯甲基酯是纯的Z-式，只不过，在进行色谱阶段中是用苯/乙酸乙酯作为洗脱液。在EP 0175610的参考例1中，叙述了以同样的方式分离7-苯氧基乙酰氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯中纯的Z-异构体。

在EP 597429中叙述的式I化合物的另一生产方法，该方法是按如下反应图式进行的：

在以上各式中，R为甲硅烷基保护基，X为-P⁺(R₄)₃I^-或p(o)(oR₄)₂和X⁺是-p⁺(R₄)₃或-p(o)(oR₄)₂Y₀。R₄代表低级烷基或芳基和Y代表来自碱金属的阳离子或有机碱的质子化形式。也叙述了E-式含量为约20％或更多的式I化合物的Z/E混合物及其制法。

按照本发明的一个方面，我们意想不到地发现，C＝C双键上氢原子为反式构型的式为Ia的7-氨基-3[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸的Z-(反式)异构体或如Z异构体含量高的Z/E混合物可以用作生产高效宽谱的抗菌素中间体，所说抗菌素例如式如下的cefditoren pivoxil。式Ia和所说抗菌素式为：

另一方面，我们意想不到地发现，4和7位未保护的，有一定含量的E异构体的7-氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸的Z/E混合物，通过胺盐或色谱法可转化为E异构体含量更低的7-氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸。

因此，本发明的再一个方面，提供了通过a)将7-氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸的Z/E混合物的胺盐结晶并转化此胺盐为7-氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸，或b)使Z/E混合物经色谱分离，简单而有效的减少7-氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸的Z/E混合物中的7-氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸的方法。

上述方法可以是例如至少部分分离E-和Z-异构体的方法和/或是例如提高Z-异构体含量或提供纯的Z-异构体的减少Z/E混合物中E-异构体含量的方法。

方法a)可以按以下所述来完成：

胺盐可以在质子传递或非质子传递溶剂中形成。