[发明专利]3,4,4-三取代的哌啶基-N-烷基羧酸盐类化合物的制备及中间体

说明书

3，4，4-三取代的哌啶基-N-烷基羧酸盐类化合物，其制备与用途，用于制备的中间体以及含有所述化合物的药物。

大量证据表明外周类鸦片肽及其受体在内脏能动性的调节中起着重要的生理作用。因此，胃肠疾病例如自发性便秘和过敏性肠综合征可能与类鸦片受体介导的控制机能障碍有关，而对于这些受体起拮抗剂作用的药剂则可对患有上述机能障碍的患者有益。

用本发明方法和中间体制备的N-取代哌啶类化合物可用作外周选择性的类鸦片拮抗剂。一种特别理想的3，4，4-三取代的哌啶基-N-烷基羧酸盐为(2S，3R，4R)([[2-[[4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]甲基]-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]乙酸(1)的盐。

制备(αS，3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-α-(苯基甲基)-1-哌啶丙酸乙酯(2)(制备1有用的中间体)的一般方法对本领域技术人员来讲是已知的。Zimmerman在美国专利5,250,542(在此引作参考文献)中描述了这种方法。然而，这种方法产生立体异构产物的混合物，这阻碍了它在实际的工业化生产过程中的应用。所需式1化合物的制备需要冗长的色谱分离，而所述异构体的分离产率只有13％。此外，由于不需要的异构体的存在，每一中间体均以“树胶状”产物而被分离。该“树胶状”产物不经色谱法分离是不能纯化任何中间体的，并且极不适合商业目的。

现在本发明方法提供了一种合成途径，该途径提供的晶状中间体没有差向异构作用，以利于化合物1及其C₁-C₆烷基酯类的工业化制备。另外，本发明方法以可接受的产率产生了晶状固体1及其C₁-C₆烷基酯类。最后，本发明合成方法包括提供所需产物的富集和纯化的晶状中间体。

本发明提供了所需的高度稳定的晶状(2S，3R，4R)([[2-[[4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]甲基]-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]乙酸(1)，该化合物为二水合物。

所述新的晶状中间体和结晶方法对于药物活性的3，4，4-三取代的哌啶基-N-烷基羧酸酯类化合物(下面的18和18a)的商业开发特别重要。

现在要求保护的本发明以可接受的产率提供了新的式2的晶状盐类：

其中R为C₁-C₆烷基；Z^-选自氯离子、溴离子、琥珀酸根离子和(+)-二苯甲酰基酒石酸根离子。

本发明提供了制备晶状的式3一水合物化合物的方法：该方法包含从溶剂中结晶化合物3，所述溶剂由约50％至75％低级醇和约50％至25％水(重量)组成。

此外，本发明提供了晶状的式4化合物：

其中R¹是C₁-C₆烷基；所述化合物是选自由盐酸盐和L-苹果酸盐组成的盐。所述盐酸盐是唯一的以丙酮一溶剂化物形式存在的晶体形式。所述L-苹果酸盐也是唯一的，因其化学计量学取决于结晶的溶剂。所述化学计量学可以为各是1摩尔当量的L-苹果酸和化合物4，或者可为3摩尔当量的L-苹果酸和2摩尔当量的化合物4。本文所用术语“倍半苹果酸盐”是指L-苹果酸与化合物4的比率为3∶2。

最后，本发明提供了晶状的式5的二水合物化合物。

本文所用术语“C₁-C₆烷基”代表具有1-6个碳原子的支链或线性烷基。典型的C₁-C₆烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。其他这类术语代表具有所述数目碳原子的直链或支链烷基。例如“C₁-C₃烷基”代表甲基、乙基、正丙基和异丙基。

术语“低级醇”是指甲醇、乙醇、1-丙醇和2-丙醇。

术语“惰性气氛”和“惰性条件”是指这样的反应条件，其中所述混合物被覆盖在一层惰性气体如氮气或氩气中。

本文所用术语“基本上纯净”是指存在至少约90摩尔％所需的绝对立体异构体和/或多晶型物。更优选存在至少约95摩尔％和最优选至少约98摩尔％所需绝对立体异构体和/或多晶型物。

最优选，本发明方法的产物和本发明化合物是以式3所示的3R，4R-异构体或式6所示的3S，4S-异构体存在的化合物：