[发明专利]噻吩并噻嗪衍生物

说明书

本发明涉及新的噻吩并噻嗪衍生物及其制备方法和应用。

US4，180，662发表了在吡啶环上未被取代的噻吩并噻嗪衍生物。这些化合物具有良好的抑制环氧酶的作用。而且，Chemical  Abstracts，Volume  11，No.19，166771n和Chemical  Abstracts，Volume  115，No，3，21532h发表了在吡啶环上未被取代或被羟基取代的噻吩并噻嗪衍生物。这些化合物也具有良好的抑制环氧酶的作用。

现已发现新的噻吩并噻嗪衍生物，该衍生物可在吡啶环上被取代，且在保留抑制环氧酶的作用的同时，还明显增强了对5-脂氧合酶的抑制作用。

因此本发明涉及式Ⅰ的噻吩并噻嗪衍生物

其中，X为单键或5-12成员组成的单元或多元环状且可选择性部分氢化的芳基或杂芳基，它们可被卤素、低级烷基或低级烷氧基取代，

Y如单键或杂原子，

R为单元或多元环状且可选择性部分氢化的5-12个成员组成的芳基或杂芳基，它们可被卤素、低级烷基、低级烷氧基单取代或多取代，

A为卤素，

B为氢或卤素。

优选化合物为那些取代基在吡啶环6位的化合物。

式（Ⅰ）中的X为单键或5-12个成员组成的单或多元环状且选择性部分氢化的芳基或杂芳基。这些基团的实例应为5-12个成员组成的单元或多元环状且选择性部分氢化的芳香基或杂芳香基，如，苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、嘧啶基、吡喃基、噻二嗪基、氮杂基、喹啉基及类似基团。

这些基团可被卤素，如F，Cl，或I，或低级烷基或低级烷氧基任意单取代或多取代。

低级烷基指具有1-4个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基。

低级烷氧基指具有1-4碳原子的直链或支链烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基。

优选化合物为那些X为单键或5-7元芳基或杂芳基的化合物，如X为苯基或呋喃基。

式（Ⅰ）中的Y为单键或杂原子，如O，N或S。

优选的化合物为那些Y为单键或O。

R为一元或多元环状且选择性部分氢化的5-12个成员组成的芳基或杂芳基。这些基团为5-12个成员组成的且选择性部分氢化的芳香基或杂芳香基，如苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、嘧啶基、吡喃基、噻二嗪基、氮杂基或苯并呋喃基、喹啉基或苯并噻吩基。

这些基团可被卤素，如F、Cl、Br，或低级烷基或低级烷氧基任意单取代或多取代。

优选化合物为那些R为任意一卤代或多卤代的苯基、苯并呋喃基或喹啉基的化合物。

A为卤素，如Cl、F、Br。

B为氢或卤素，如Cl、F或Br。

本发明还涉及制备式（Ⅰ）化合物的方法，其特征在于：将式（Ⅱ）化合物

其中，R₂为C_1-4直链或支链烷基，A和B为上述定义，

与式（Ⅲ）化合物反应，

其中X、Y和R为上述定义，必要时，可将由此得到的式Ⅰ化合物转变为其药用盐。

可从文献上查出式Ⅱ和Ⅲ化合物而且可用本领域技术人员熟知的传统方法类似地制备。

本发明所述方法优选以下列方法之一进行a）将式Ⅱ化合物溶于惰性溶剂，如乙醚、二恶烷、甲苯、苯或类似物，在温度-20℃-100℃下，加入一当量的强碱，如丁基锂或LDA，在惰性溶剂中，如正己烷，必要时通惰性气体，向该盐溶液加入1-10当量的式Ⅲ化合物，加入至少一当量强碱，在-20℃-100℃搅拌0.5-60小时，优选1-48小时，或

b）将式Ⅱ和Ⅲ化合物溶于惰性高沸点溶剂，如甲苯、二甲苯、吡啶、喹啉、二甲基甲酰胺、二甲亚砜（sulphoxide）或六甲基磷酰三胺，在100℃-200℃，加热此混合物1-30小时。必要时，由此得到的式Ⅰ化合物可被方便地纯化，如通过重结晶。

式Ⅰ化合物为酸性化合物且可通过传统方法用无机或有机碱转变为其药用盐。

例如，可通过将式Ⅰ化合物溶于适宜溶剂，加入1当量的相应碱，而形成盐，这些溶剂的实例为水、低级脂肪醇，如甲醇、乙醇和类似醇，四氢呋喃、二噁烷、苯、乙醚、二甲基甲酰胺或二甲亚砜（sulphoxide），盐形成完成后，真空蒸出溶剂。必要时将盐在分离后进一步纯化，如通过重结晶法。