[发明专利]克拉维酸的二胺盐及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及新的克拉维酸(Clavulanic acid)的二胺盐及其药物组合物，以及涉及这些盐在生产克拉维酸及其盐和酯中的应用。

英国专利1508977公开了有以下化学式(Ⅰ)的克拉维酸：其药物学上可接受的盐和酯是抗菌剂，它们能增强青霉素和头孢菌素对许多β-青霉素酶生产菌的效力。

美国专利4650795公开了一组克拉维酸的伯胺盐，它们可得到稳定的药物组合物。

欧洲专利26044公开了叔丁胺盐用作制备克拉维酸的有用中间体。

未预公开的欧洲专利申请书562583公开了N，N-二异丙基乙二铵二克拉维酸盐和N，N-二乙基乙二铵二克拉维酸盐的相同应用，两者为仲，仲型。

已吃惊地发现，克拉维酯的叔，叔二胺盐与上面提到的克拉维酸的叔丁胺盐相比改善了各种性质。例如，N，N，N′，N′-四甲基-1，2二氨基乙烷克拉维酸单盐的大晶体可很容易以纯的形式沉淀。所以这种盐是制备克拉维酸很有用的中间体。

因此，本发明提供化学式(Ⅰa)的叔，叔二胺单盐：和化学式(Ⅱb)的叔，叔二胺二盐：其中R₁和R₂各为C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基或C₃-C₈环烷基C₁-C₈烷基，根据需要它们还可有一个或多个惰性取代基，或者它们相互连接形成有4-7个环上原子的环；R₃和R₄各为C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基或C₃-C₈环烷基C₁-C₈烷基，根据需要它们还可有一个或多个惰性取代基，或者它们相互连接形成有4-7个环上原子的环；X为氢或氢桥形成基；以及m和n各自独立为0-5。

烷基可为支链的或直链的。

C₁-C₈烷基优选为C₁-C₄烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基或叔丁基，更优选的是甲基。

C₃-C₈环烷基优选为C₅-C₇环烷基，例如环戊基、环己基或环庚基。

优选的是，X为氢、羟基或卤素(如溴或氯)。更优选的是，X为氢或羟基。

n优选为0-3和m为0-3，更优选X为氢或羟基。最优选的是n为1，m为0和X为氢或n为1，m为1和X为羟基。

适用的惰性取代基包括卤素、羟基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄酰氧基和C₁-C₄酯化的羧基。

卤素原子例如是溴、氯或氟，优选溴或氯。

C₁-C₄烷基优选的是甲基或乙基。

C₁-C₄烷氧基优选的是甲氧基或乙氧基。

C₁-C₄酰氧基优选的是C₁或C₂酰氧基。

C₁-C₄酯化的羧基优选的是C₁或C₂酯化的羧基。

通常，R₁、R₂、R₃和R₄有三个或三个以下取代基，优选两个或两个以下取代基。最优选的是，R₁，R₂，R₃和R₄有一个取代基或没有取代基。