[发明专利]木酚素系化合物的制备方法

说明书

本发明涉及木酚素系化合物的新的制备方法，更具体地说，本发明涉及具有芳基酮链或烷基酮链的木酚素系化合物的制备方法，其特征是利用狄尔斯-阿德耳反应来制造该木酚素系化合物。

木酚素系化合物可以用来治疗动脉硬化症，特别是治疗动脉粥样硬化症，本申请人曾经公布了各种化合物(特开平5-310634、WO93/08155)。

本发明涉及式(Ⅰ)化合物的制备方法，式中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶与下面所述的含义相同，其特征在于，在碱存在下，使式(Ⅱ)所示的内酯化合物式中，R²和R³各自是低级烷氧基，或者R²与R³一起形成亚烷基二氧基，R⁴是低级烷氧基或氢，R⁵和R⁶各自是低级烷基，与下式所表示的化合物反应，R⁷Cl式中，R⁷是三低级烷基甲硅烷基，然后使所得到的化合物与式(Ⅲ)所示的炔属化合物加成，得到式(Ⅳ)所示的化合物，式中，R¹是烷基、环烷基、环烷基低级烷基、芳烷基或可以任选地具有取代基的芳基，式中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷的含义同上，将式(Ⅳ)化合物还原，制得上面式(Ⅰ)所示的化合物。

在本发明中，当R¹是可任选地被卤素、三卤甲基、低级烷氧基或低级烷基取代的苯基时，能以良好的位置选择性制备目的的化合物，因而是特别优选的。例如，这一反应可以用下面的反应式表示(参见实施例1)：上述反应式中，在加成反应中有两种生成物，其中，反应式中所示的目的化合物和副产物位置异构体的选择性，在下面的实施例1中是8.4∶1，在实施例4中是11∶1，在实施例5中是13∶1，均显示出高的位置选择性。因此，在R¹是芳基的情况下，可以以良好的选择性得到目的化合物，本发明的方法是特别适合用于大量合成具有芳基酮链的木酚素类似物的实用方法。

在本说明书中，对于R²、R³、R⁴，“低级烷氧基”是指用下述的“低级烷基”取代的氧基，其优选实例是甲氧基。对于R²和R³，“亚烷基二氧基”是指C₁-C₃亚烷基二氧基，如亚甲二氧基、亚乙二氧基、亚丙二氧基。

对于R⁷，“三低级烷基甲硅烷基”是指用选自下面所述的“低级烷基”的相同或不同的三个基团取代的甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等。

对于R¹，“烷基”是指C₁-C₁₀烷基，另外，所述“低级烷基”是指直链或支链的C₁-C₆烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、1-乙基丙基、2-乙基丁基等。对于R₅和R₆，“低级烷基”也是如此。所述的“环烷基”是指C₅-C₇环烷基，例如环戊基、环己基、环庚基。所述“环烷基低级烷基”，是指在上面定义的低级烷基上用上面定义的环烷基取代的基团，例如环己基甲基、环戊基乙基等。所述“芳烷基”是指在上述低级烷基上用芳基取代的基团，例如苄基、对甲氧基苄基、苯乙基、苯丙基、萘甲基等。

所述“可以任选地具有取代基的芳基”是指例如可以任选地被卤素、三卤甲基、低级烷氧基或低级烷基取代的苯基或萘基。优选的实例是具有一个卤素取代基的苯基(更优选4-氯苯基等)、具有一个三卤甲基取代基的苯基(更优选4-(三氟甲基)苯基等)、具有一个低级烷氧基取代基的苯基(更优选2-甲氧基苯基等)、具有一个低级烷基取代基的苯基(更优选2-甲基苯基等)。

本发明的方法由下述各个步骤构成：步骤1

各步骤的简要说明