[发明专利]抗血栓剂

说明书

                    技术领域

本发明涉及阻止血栓发展或促进其溶解的抗血栓剂。

                    技术背景

血栓症是本来必须在血管内保持流动性的血液因血小板等凝血、纤溶系统平衡失调引起的在机体血管内凝固的疾病。血栓在心脏冠脉内形成则引起心肌梗塞，在下肢静脉系等处形成则发生深部静脉血栓症。在重度感染和肿瘤等的影响下，凝血系统被异常激活，全身微血管内广泛发生血栓，则出现称作弥漫性血管内凝血综合征(以下称作DIC)的病状。其中，因重度感染等引起的DIC每每并发多脏器功能不全，预后极严重。这样，血栓症因发病部位不同而有极其不同的病症，因而开发了各种各样的治疗方法。在药物方面，对心肌梗塞和深部静脉血栓等，可用尿激酶、组织血纤维蛋白溶酶原激活剂(以下称作t-PA)或肝素等，对于DIC，仍然可用肝素。然而，尿激酶存在所谓对纤维蛋白亲和性低的问题，而t-PA则价格高、半衰期极短，或在经皮冠脉内血栓溶解疗法和未梢静脉内直接投与t-PA的再开通疗法上存在易发生再闭塞等问题。还有为使肝素的药效得到发挥，抗凝血酶原III必须达到一定浓度等问题。而且，所用的这样的药物的共同之处在于引起严重出血的副作用。为了解决此问题，也已开发了合成抗蛋白酶药物，但未完全解决出血的副作用，却仍保留了半衰期极短等问题。

关于硫酸皮肤素，以往报告了肝素辅因子-II介导的抗凝血活性，而在纤溶活性上，硫酸皮肤素有促进t-PA游离的报告(Abbadi—ni M.et al.，Blood 1987，70，1858—1860)，硫酸皮肤素也有不影响t-PA量和纤溶活性的报告(Tripodi A.et al.，Thromb Res.1991 62，663—672)，但对纤溶系统的影响并不明了。

迄今，各种实验中使用或在作为医药开发中的硫酸皮肤素是从猪或牛的肠或皮肤而来的(Fareed J.et al.Recent Advances inBlood Coagulation，1993，6，169—187)，关于其他来源的硫酸皮肤素的活性则一无所知。

                    发明的描述

本发明者们研究了硫酸皮肤素对纤溶系统的影响，发现硫酸皮肤素具有比该化合物不存在时增强血栓溶解的作用。本发明者们还发现，在给予机体后，可从抗凝和纤溶活性两方面均起作用来考虑抗血栓作用。即，对于抑制血栓形成，促进溶解作用等的综合作用，硫酸皮肤素中极限粘度为0.8 100ml/g以上的特定的硫酸皮肤素，或从鸡冠而来的特定的硫酸皮肤素，或构成二糖组成中ΔDi-OS为2％以上7％以下的特定的硫酸皮肤素、或用下面的测定法得到的平均分子量为2.5万道尔顿以上10万道尔顿以下的硫酸皮肤素，或特别是上述硫酸皮肤素中那些肝素或硫酸乙酰肝素含量极低的特定的硫酸皮肤素，作用极强，从而完成了本发明。

本发明涉及的上述硫酸皮肤素为有效成份的抗血栓剂，或硫酸皮肤素与组织血纤维蛋白溶酶原激活剂合用的抗血栓剂。

硫酸皮肤素以N-乙酰基-D-半乳糖胺-4-硫酸与由L-艾杜糖醛酸组成的二糖的重复结构为主，也含少量D-葡糖醛酸，硫酸含量、硫酸等的结合位置、D-葡糖醛酸含量等因动物品种和脏器而异。

硫酸皮肤素通常从牛、猪等哺乳动物肠粘膜、皮肤或鸡冠等生物原料制成。

本发明者们发现，从这些原料得到的硫酸皮肤素或其药理上可容许的盐，与其不存在时相比，提高了单链或双链t-PA的血纤维蛋白溶酶原激活作用。而且，在体内投与时，本发明的特定硫酸皮肤素，即极限粘度为0.8 100ml/g以上，较佳者为0.9—2.0 100ml/g的硫酸皮肤素，或得自鸡冠的硫酸皮肤素，或构成二糖组成中ΔDi-OS为2％以上7％以下，较佳者为3％以上6％以下的硫酸皮肤素，或后述Biochim.Biophys.Acta，1117，60—70，1992上记载的用凝胶过滤法测得平均分子量为2.5万以上10万以下道尔顿，较佳者为3万以上6万以下道尔顿的硫酸皮肤素，或特别是上述硫酸皮肤素中那些肝素或硫酸乙酰肝素含量极低的特定的硫酸皮肤素或其药理学上可容许的盐，与其他硫酸皮肤素相比，血中维持时间长，不仅纤溶活性，还有抗凝血作用，相加起来在总的抗血栓作用上显示出有效的药理效应。

硫酸皮肤素的药理学上容许的盐有钠盐、钾盐、锂盐、钙盐等，而通常以钠盐的形式给药。t-PA无论内因性或外因性、单链或双链、特别无论是天然型或基因重组型，均可。而且，无论其一部分氨基酸缺乏或添加氨基酸，只要具有血纤维蛋白溶酶原激活作用即可(参见EP-A-112122)。