[发明专利]逆转录病毒抑制剂组合物

说明书

本发明涉及新的栗精胺酯与短肽类似物的组合物，该组合物在其组合中可以有效地治疗逆转录病毒的感染，尤其是用于治疗获得性免疫缺陷症候群(AIDS)和相关的人免疫缺陷病毒(HIV)的感染。

为了开发用于治疗和治愈逆转录病毒对人和动物的感染，尤其是获得性免疫缺陷症候群(AIDS)以及艾滋病相关综合症(ARC)的方法，近几年已进行了深入的研究。现在公众认识到艾滋病逆转录病毒对于健康的严重危胁，并且ARC与AIDS在人中的发病率正以惊人的速度增加。而且，感染艾滋病病毒后能够存活五年以上的人很少。此外，艾滋病患者的免疫系统由于此感染已严重受到损伤，他们有极多的机会感染和患有增生性疾病，包括卡氏肺囊虫肺炎和卡波济肉瘤。皆知艾滋病是不能治愈的，现行的治疗方法没有足够的证据证明其有效性且有很多不适当的副作用。由于该疾病的严重性和死亡的结局，人们对艾滋病的恐惧致使社会对患有或怀疑患有该病的人采取排斥和歧视的态度。

艾滋病病毒属于一类逆转录病毒。作为一类的很多已知的逆转录病毒也可致癌或引起肿瘤。实际上随着头两种人逆转录病毒的发现，即I型和II型人T细胞白血病病毒(HTLV—I和II)证明在T淋巴细胞被感染后可引起人罕见的白血病。发现的第三种这样的人病毒是HTLV—III，即现称HIV，这种病毒被证明在T淋巴细胞被感染后可引起细胞死亡并已被认定为获得性免疫缺陷症侯群(AIDS)和艾滋病相关综合症(ARC)的病原体。

逆转录病毒是一类含核糖核酸(RNA)的病毒，这类病毒通过利用逆转录酶的活性进行复制，形成一条互补DNA(cDNA)，由此产生双链的前病毒DNA。这个前病毒DNA然后掺入到宿主细胞的染色体DNA中，通过此整合DNA的转录并将病毒的信使RNA翻译成蛋白质使病毒复制成为可能。病毒的复制是通过病毒基因组RNA的合成以及与糖基化或非糖基化的病毒蛋白装配成新的病毒颗粒而发生的。在细胞表面的病毒粒子的成熟导致释放出传染性病毒子代。

逆转录病毒的蛋白质一般被合成为多聚蛋白，并且需要病毒编码的蛋白酶将前体多聚蛋白裂解为病毒的酶和结构蛋白。例如，逆转录病毒的前体多聚蛋白gag和gag—pol被合成为病毒编码的酶和非糖基化结构蛋白的前体。同样，HIV的被膜蛋白是一种160KDa高度糖基化的前体蛋白。该被膜蛋白被宿主细胞的蛋白酶裂解成120KDa的外部糖蛋白(gp120)和跨膜糖蛋白(gp41)。gp120蛋白含有一个高亲和力的结合位点，可以识别位于CD4—阳性人T—辅助细胞上的CD4配体，即该病毒的已知受体。

逆转录病毒蛋白酶还可以通过被天冬氨酰蛋白酶特异性抑制剂抑制，而显示出某种共性。(Iyoko，et al.Nature 329,654—67)。同样，逆转录病毒蛋白酶的氨基酸序列分析表明它们具有序列同源性。由于它们相互间在结构和功能上的特点以及它们特有的功能，天冬氨酰蛋白酶有可能成为重要治疗靶点。

正确加工的逆转录病毒的被膜糖蛋白在病毒的生活周期中起重要的作用，所以也有可能成为临床干预的靶点。在病毒粒子与靶宿主细胞起始的相互作用和后来病毒穿入宿主细胞膜过程中，病毒的被膜与宿主细胞膜相融合的作用中被膜糖蛋白起一定的作用。一些栗精胺酯可用于干扰病毒被膜糖蛋白的加工过程，因而可用于阻止开始的病毒—宿主细胞的相互作用及后来的融合。

本申请人发现天冬氨酰蛋白酶特异性抑制剂(式II)与糖蛋白加工抑制剂如栗精胺衍生物(式I)的组合物，对于HIV病毒的抑制作用有明显的提高，这是未预料到的。

本药物组合物由葡糖苷酶抑制剂(式I)和病毒天冬氨酰蛋白酶抑制剂(式II)所组成。

本药物组合物是式I和式II及其药用加成盐，是新型的组合物，并具有有价值的药理特性。这些组合物常常可以协同地有效抑制HIV的活性，所以可以用于预防或治疗病毒性感染，尤其是HIV的感染。

本发明的目的是提供用作治疗上的有效物质的式I和式II的组合物及其上述盐类、含有这些化合物及其盐的药物、其制备方法，以及这些组合物和盐类用于控制或预防某些疾病，尤其是用于治疗或预防HIV感染的用途。