[发明专利]疱疹病毒核苷酸还原酶的抑制剂

说明书

本发明涉及具有抗病毒特性的肽衍生物以及使用此衍生物治疗病毒感染的方法。更特别地，本发明涉及显示出抗疱疹病毒活性的肽衍生物(下文称为“肽”)，含有此肽的药物组合物以及使用此肽抑制疱疹病毒的复制并治疗疱疹病毒感染的方法。

疱疹病毒给人和动物带来的疾病范围很广，例如单纯性疱疹病毒1型和2型(HSV-1和HSV-2)可分别引起唇疱疹和生殖器损害；水痘带状疱疹病毒(VZV)会导致水痘和带状疱疹；Epstein-Barr病毒(EBV)会导致传染性单核细胞增多症。

在过去的二十年间，研究人员在研究新的治疗剂以治疗疱疹病毒感染的过程中，对已知为嘌呤和嘧啶核苷类似物的一类化合物倾注了最多的注意力。结果已将几种核苷类似物开发成抗病毒剂。至今最成功的是无环鸟苷，它是治疗人生殖器疱疹病毒感染的首选药物。

然而，虽然有一些重大进展，对治疗疱疹病毒感染的有效、安全的治疗剂的需要继续存在。

为评论此领域最新的治疗剂，可参看M.C.Nahata“抗病毒药物：药物动力学，副作用和治疗作用”，J.Pharm.Technol.，3，100(1987)。

本申请公开了一组具有抗疱疹病毒活性的肽衍生物，这些肽有选择地抗疱疹病毒的作用，结合宽限度的安全性使此肽成为对抗疱疹病毒感染的合乎需要的药剂。

下列参考文献公开了与抗疱疹病毒活性相关的肽或肽衍生物：B.M.Dutia等，Nature，321，439(1986)，E.A.Cohen等，Nature，321，441(1986)，J.H.Subak-Sharpe等，英国专利申请2185024，于1987年7月8日公布，P.Gaudreau等，J.Biol.Chem.，262，12413(1987)，E.A.Cohen等，美国专利4,795,740，1989年1月3日，R.Freidinger等，美国专利4,814,432，1989年3月21日，V.M.Garskey等，美国专利4,837,304，1989年6月6日，R.Colonno等，美国专利4,845,195，1989年7月4日，P.Gaudreau等，J.Med.Chem.，33，723(1990)，J.Adams等，欧洲专利申请408,973，公布于1991年1月23日，P.L.Beaulieu等，欧洲专利申请411,332，公布于1991年2月6日，J.Adams等，欧洲专利申请411,333，公布于1991年2月6日，J.Adams等，欧洲专利申请411,334，公布于1991年2月6日，R.L.Tolman等，欧洲专利申请412,595，公布于1991年2月13日，W.T.Ashton等，欧洲专利申请438,873，公布于1991年7月31日，P.L.Beaulieu等，欧洲专利申请461,546，公布于1991年12月18日，P.Gaudreau等，J.Med.Chem.，35，346(1992)，R.Deziel和Y.Guindon，加拿大专利申请2,033,488，公布于1992年7月1日以及L.L.Chang等，Biorganic & Medicinal ChemistryLetters，2，1207(1992)。

通过特征结构和生物学上的差异可将上述报告中有关的肽与本申请的肽区分开来。

下文中所用缩写和符号在本申请“发明细节”这一节中有限定。

本发明的肽或其可用于治疗的盐由式1表示：A-B-D-NHCH{CH₂C(O)R¹}C(O)-NHCH{CR²(R³)C(O)OH}C(O)-E1其中：

A是双取代的低级链烷酰基，其中每个取代基分别选自包括苯基和单取代苯基的一组基团，其中该单取代基选自低级烷基、卤基、羟基和低级烷氧基；

B是N(CH₃)CHR⁴C(O)其中R⁴是低级烷基；D是NH-CHR₅C(O)其中R⁵是低级烷基或被羧基、羟基、巯基或苄氧基单取代的低级烷基；